Alnylam是RNAi治疗领域的全球领导者，已推出了2款RNAi药物（Onpattro、Givlaari），另有2款RNAi药物（lumasiran及诺华合作产品inclisiran）目前正在接收监管机构的审查，其管线中还有多款产品处于后期临床开发阶段。

       近日，该公司在11月13-17日举行的美国心脏协会（AHA）2020年科学会议上公布了在研RNAi药物ALN-AGT一项正在进行的I期研究的阳性中期数据。ALG-AGT是一种在研的、皮下注射给药的、靶向肝 脏表达的血管紧张素原（AGT）的RNAi疗法，目前正开发用于治疗高血压。

       会上公布的是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量（SAD）研究，正在评估ALN-AGT在轻度或中度高血压患者中的安全性、耐受性以及初步的药代动力学和药效学。入组研究的患者（N=60）平均年龄为52岁（35-65岁），平均基线24小时收缩压（SBP）和舒张压（DBP）分别为139（标准差[SD]+/-8）毫米汞柱（mm-Hg）和86（SD+/-7）毫米汞柱。研究中，患者被纳入10mg、25mg、50mg、100mg、200mg剂量ALN-AGT的递增剂量队列（N=12/队列；ALN-AGT:安慰剂以2:1比例进行随机化分组)。

       AHA会上公布的数据截止日期为2020年9月16日。数据显示，与安慰剂相比，接受ALN-AGT治疗的患者血清AGT（所有血管紧张素肽的唯一前体，包括强效血管收缩剂血管紧张素II）呈剂量依赖性降低。

       在200mg剂量队列中，8周时AGT平均减少（+/-标准误差[SE]）为94.9+/-1.6%。在单次给药100或200mg剂量后，观察到血清AGT降低＞90%持续至12周，其中200mg剂量时AGT下降高达97.6%。AGT降低的持久性支持每季度一次给药，甚至可能更低频率给药。

       血压（BP）控制欠佳是心脑血管疾病最常见的危险因素，也是慢性肾 脏疾病进展的主要原因。在I期研究中，伴随着血清AGT水平的降低，观察到血压下降：通过动态血压监测（ABPM）测得的数据，接受100或200mg剂量的队列，在第8周时观察到平均24小时SBP下降超过10毫米汞柱。

       在200mg剂量时，第8周时平均BP降低（+/-SE）：SBP为11.0+/-2.4毫米汞柱，DBP为7.7+/-1.1毫米汞柱。在SBP和DBP中观察到的最大降低分别为19.0毫米汞柱和12.3毫米汞柱。

       研究中，ALN-AGT表现出良好的耐受性和可接受的安全性，支持进一步继续开发。大多数不良事件（AE）严重程度为轻或中度，无需干预即可解决，最常见的不良事件包括40例接受ALN-AGT治疗的患者中有5例（12.5%）出现轻微和短暂的注射部位反应。

       血清丙氨酸转氨酶（ALT）、血清肌酐或血清钾没有临床意义的升高，也没有患者需要对低血压进行干预。没有发生与治疗相关的严重不良事件、死亡或导致退出研究的不良事件。

       高血压是一种复杂的多因素疾病，临床定义为SBP超过130毫米汞柱或DBP超过80毫米汞柱。在过去几十年来，高血压治疗领域一直缺乏创新。尽管有可用的抗高血压药物，但仍有大约一半的高血压患者血压控制欠佳，因此迫切需要新的治疗方法，以提高患者的治疗依从性，并在给药间隔期间持续控制血压。

       ALN-AGT是一种皮下注射、靶向AGT的RNAi疗法，用于医疗需求高度未满足的人群治疗高血压。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的前体，RAAS是一种级联反应，在血压调节中起着重要作用，抑制RAAS已被证实具有降压作用。

       ALN-AGT可抑制肝 脏中AGT的合成，导致AGT蛋白和血管收缩血管紧张素（Ang）II的持续降低。ALN-AGT采用了Alnylam专有的增强稳定化学（ESC+）GalNAc偶联技术，使皮下给药具有更高的选择性和更广泛的治疗指数。ALN-AGT的安全性和有效性尚未得到FDA、EMA或任何其他监管机构的评估。

       ALN-AGT作用机制

       来自I期研究的初步结果，支持了ALN-AGT作为一种治疗高血压新方法的潜力。通过RNAi介导的AGT沉默来阻断所有血管紧张素肽的来源，ALN-AGT具有延长药效作用、降低给药频率、持续降低血压的潜力，这有助于患者达到并维持他们的血压目标，从而减少其患心血管疾病的风险，而无需每天服用多种药物。

       哈佛大学布莱根妇女医院心血管科心肌病和心力衰竭项目主任、哈佛大学医学院副教授Akshay Desai博士评论称：“高血压被认为是心血管疾病的一个可改变的危险因素，也是全世界死亡和残疾的主要原因。尽管有有效的抗高血压治疗方法，但在临床实践中，按指南推荐的血压目标进行治疗仍不理想。虽然许多因素可能是造成这种治疗差距的原因，但患者的高药片负担和对处方疗法依从性的不一致可能起着重要作用。来自I期研究的中期结果表明，ALN-AGT单次皮下注射后可使血压持续下降达3个月，具有剂量依赖性，这可能为确保更好的治疗依从性和改善血压控制提供一个新途径。进一步研究以确定这种方法的安全性和临床疗效非常有必要。”

       文章参考来源：Alnylam Pharma's hypertension candidate shows encouraging action in early-stage study