从2019年悄然出现的新冠疫情，到今年初突然爆发，截至目前COVID-19**研发领域以前所未有的规模和速度在发展。美国辉瑞和德国BioNTech公司从今年3月宣布合作开发**；4月首个志愿者接种候选**；11月21日已向美国FDA递交紧急使用授权（EUA）申请，成为全球研发进展最领先的候选**。以往需要10年以上时间开发一款**，在今年病毒“狂虐”全球的形势下新**的研发时间缩短到了数个月。昨日（22日）《每日电讯报》报道，英国药监部门最早可在本周做出批准BNT162b2的决定，使该**于12月1日就能在英国发放使用。

       全球7款候选**最机会进入市场，中国占4个

       虽然辉瑞/BioNTech比预期10月首次供应**已经推迟了一个月，但相比于此前领跑的Moderna、Inovio，辉瑞的计划仍算成功的如期履行了。目前来看，最有机会获批并进入市场的后期阶段候选**：

       11月17日，Moderna公司公布了其mRNA技术的候选**mRNA-1273在3期临床试验COVE的首次中期分析结果，该**在保护出现症状的COVID-19疾病方面有效性为94.5%。

       11月18日，智飞生物候选**BBIBP-CorV在湖南湘潭县启动国内部分的3期临床试验。其国外3期临床试验先在乌兹别克斯坦开始，印度尼西亚、巴基斯坦、厄瓜多尔也将陆续展开。一个月前公布的1/2期研究结果显示，该**表现出良好安全性。

       同一日，辉瑞/BioNTech公布其mRNA技术候选**BNT162b2的3期临床研究最终疗效分析数据，在既往无新冠病毒感染的受试者群体中，**有效率达到95%（p<0.0001）。**效力在不同年龄、性别、人种和种族群体中保持一致，并且在65岁以上的老年人中观察到的效力超过94%。

       关注临床试验中的候选者时，应从哪些方面思考和分析？

       技术平台和目标：目前的COVID-19**生产线包括广泛的技术平台，包括传统**开发方法和新方法。传统方法包括减毒和灭活，新方法包括病毒载体、RNA、DNA、重组蛋白、肽基、病毒样颗粒。如图1所示，新方法占据了现有**开发的主导。尽管基于不同平台、使用新方法的候选**产生的抗体和T细胞反应令人鼓舞，但评估它们的相对潜力还为时过早。此外不到半数的候选**都使用佐剂。

       目前临床试验中的大多数候选**都以棘突蛋白及其变体为主要抗原。同时，靶向其他或多种抗原的候选者正在取得进展，包括靶向N蛋白、减毒**、灭活**和肽**。

图1按开发阶段和技术平台划分的COVID-19候选**的管线。a、探索和临床前管线，b、临床管线。

图片来源：《自然综述》

       **开发者：自今年4月以来，全球COVID-19**研发者的总体情况最大的变化是大型跨国公司的参与度不断增加。在处于临床的候选**中，有11个由中国机构研发；7个得到美国“OperationWarpSpeed”计划的支持，该计划的目标是在2021年1月前为COVID-19提供3亿剂**，已宣布拨款100多亿美元推进**研发；8个获得了流行病防范创新联盟（CEPI）的资助，现在已被纳入COVAX的投资组合中，COVAX是由CEPI、Gavi和世卫组织领导的一个合作项目，目标是在2021年底前为全球提供20亿剂**。

图2|按类型和地理位置划分的COVID-19**开发商的资料。“其他行业”类别包括“跨国制药公司”类别以

外的公司，这些公司的年收入超过100亿美元。对于合伙企业，地点是主要开发商的所在地。

图片来源：《自然综述》

       **临床开发展望

       随着COVID-19**候选物进入临床开发的进程，人们开始对未来COVID-19**开发工作以及未来爆发**研发策略提供有用的见解。世卫组织还发布了COVID-19**的目标产品简介，为临床试验设计、实施、评估和后续行动提供指导。下面简要总结临床开发COVID-19候选**的一些最重要的考虑因素：

       试验设计：在传统的临床试验中，需要准确估计安慰剂组临床COVID-19终点的背景发病率，以进行稳健的样本量计算。然而，COVID-19大流行的流行病学变化迅速，这意味着预测发病率具有挑战性，而公共卫生干预措施（如社会距离和隔离）的效果使试验设计更加复杂。因此，一个自适应的案例驱动的试验设计是值得考虑的，在这种设计中，效力和精准度不取决于试验的规模，而是取决于为主要终点确定的COVID-19病例总数。当达到最低必要事件数时，停止招募，从而使临床试验更加高效、有效和快速。

       临床终点：关键是要选择一个可能反映预期的相关公共卫生效益的终点。在COVID-19**试验中考虑的可能终点包括不同严重程度的临床疾病和/或无症状感染。呼吸道病毒和其他粘膜病毒的**历来对较严重的疾病比较轻的疾病有更大的疗效，而且不太可能影响无症状感染。此外，使用无症状的SARS-CoV-2感染作为终点可能在操作上具有挑战性，并导致大量假阳性试验结果，甚至可能无法证明**的有效性。相比之下，使用肺炎症状或体征的临床终点可能会导致**有效性的提前证明，因其限制了**引起疾病减轻的病例数（即接种**后感染SARS-CoV-2但仅为轻度感染、残留临床症状的人）包括在主要疗效分析中。因此，在确定终点时，应考虑到终点在人群中的发生率、**对终点影响的重要性以及测量终点的可靠性。

       在涉及新病原体的大流行情况下，保持临床终点定义的灵活性是很重要的，因为对病原体特异性疾病的表现和潜在的病理生理学知识有限。这种灵活性使我们能够在早期临床试验中收集临床病例数据，在后期试验中使用基于新兴知识的进化病例定义来确定**效力。感染或疾病终点不包括在疗效试验中，但应作为次要终点进行评估。

       相关的保护：对于那些接触SARS-CoV-2的人来说，什么是保护性免疫力仍然不清楚。然而，新的数据表明，中和抗体和细胞介导的免疫反应在对SARS-CoV-2的反应中都很重要，潜在的**应该同时诱导这两种反应。

       目标人群：放宽资格标准以扩大试验人群对COVID-19**后期试验至关重要。所研究的人群应代表将使用**的更广泛人群，并应尽一切努力从战略上招募参与者，尽早证明**的效力。因此，鼓励充分代表有可能感染SARS-CoV-2和/或有严重结局的人群，如一线保健工作者、老年人和有潜在健康状况的人，因为他们可能从安全有效的**中获益最多。应考虑**结构的特殊性。

       安全注意事项：开发一个足够的安全数据库对于任何新**的监管批准和公众接受至关重要，特别是使用新技术平台的**。统一**候选物的安全数据收集，最大限度地提高其可比性和价值。为此，世卫组织推荐的以下工具：免疫接种后不良事件的标准病例定义（AEFI），超过60个；COVID-19**潜在的特别关注不良事件（AESI）清单、其病例定义、实施工具和一些背景率；收集关键利益信息的标准化模板-按技术对**进行风险评估，包括核酸、蛋白质、病毒载体、灭活病毒和活病毒**；以及**介导的强化疾病共识会议的结果。

       为了满足快速开发COVID-19**的前所未有的需求，可能必须与监管机构密切合作，对批准前试验中样本量、随访时间和研究人群多样性的传统标准进行调整，以确保安全性和有效性。此外，全球几乎同时出现多种**，其中许多采用了新技术。对于接受COVID-19**的犹豫不决也正在出现，因此迫切需要规划和实施一个强有力的全球社区参与和引入后的药物警戒系统。

       未来前景

       尽管多款主要的COVID-19候选**已经以惊人的速度发展到临床后期阶段，但由于迄今为止缺乏可靠的临床数据，许多不确定性仍然存在。此外，考虑到在新的全球大流行演变过程中与开发**相关的极不寻常的情况，传统**开发的成功率基准很可能无法代表已获得临床许可的COVID-19**相关的风险。

       最先进的候选**数据还将为这一领域提供宝贵的见解，并为正在进行的和今后的研发工作提供信息，这些研发项目目的不仅是控制当前的全球流行病，而且也有助于制定有效预防该疾病的长期免疫战略。

       参考资料

       1.Pfizer vaccine could get go-ahead from UK regulator within a week as doctors told be ready to deliver jabs on December 1

       2.Moderna Announces Longer Shelf Life for its COVID-19 Vaccine Candidate at Refrigerated Temperatures

       3.Pfizer and BioNTech Conclude Phase 3 Study of COVID-19 Vaccine Candidate, Meeting All Primary Efficacy Endpoints

       4.Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape