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金笔奖 | 十余年肺癌精准治疗奔途 ALK抑制剂又有了新进展

https://www.cphi.cn   2020-11-25 00:51 来源:CPhI制药在线 作者:云天

ALK抑制剂做为肺癌精准治疗的重要组成部分,十余年来已经为肺癌的治疗做出了重大贡献,在肺癌发病率持续上升的当下,ALK势必还要有更大的做为,造福广大肺癌患者。

       金笔奖

       肺癌是全球发病率和死亡率最高很高的肿瘤疾病,严重危害着人类健康。在肺癌中,非小细胞肺癌最为常见,约占所有肺癌的85%。近年来,基因检测技术的发展为肿瘤分子生物学的发展提供了条件,基因突变、表达异常等分子机制已被证实与非小细胞肺癌的发生和耐药密切相关。当下,基于基因检测的个性化靶向治疗在临床上取得了较大的成功,非小细胞肺正在向个性化靶向治疗的精准治疗时代迈进。

       谈及ALK基因,其对肺癌来说属于"他山之石",最初是在20余年前以ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤中发现。2007年,日本科学家Soda在肺腺癌患者肿瘤组织中发现ALK基因与EML4融合,并揭示其具有致癌性,从此开启了ALK融合基因的精准医疗之路!目前统计显示,非小细胞肺癌患者中约有3%-5%为ALK基因重排阳性。

       一.一代ALK抑制剂问世

       2011年,FDA批准了首个ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌药物--克唑替尼(Crizotinib)。I期临床研究显示,对于ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌患者,克唑替尼(Crizotinib)的客观缓解率(ORR)达60.8%,无进展生存期(PFS)为9.7月,持续反应时间达49.1周,同时证实这些获益与患者的年龄、性别、身体状态以及既往治疗方式无关。随后的临床实验进一步证明了克唑替尼(Crizotinib)的安全性和耐受性。因此, FDA推荐克唑替尼(Crizotinib)为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗,以及既往未接受过克唑替尼(Crizotinib)治疗的患者的二线治疗。

克唑替尼(Crizotinib)结构式

       图一 克唑替尼(Crizotinib)结构式

       但是,受ALK扩增、ALK信号通路的旁路激活等因素的影响,多数非小细胞肺癌患者在使用克唑替尼(Crizotinib)1到2年内就会产生耐药,从而导致复发和转移。因此,研究人员不得不开发二代ALK抑制剂。

       二.二代ALK抑制剂--有效克服克唑替尼(Crizotinib)耐药

       色瑞替尼(Ceritinib)是一款二代ALK抑制剂,临床显示其具有比克唑替尼(Crizotinib)更高的肿瘤疗效。对于未接受过ALK抑制剂治疗的患者,色瑞替尼(Ceritinib)客观缓解率(ORR)为72.3%,无进展生存期(PFS)为18.4月;对于以往接受过ALK抑制剂治疗的患者,色瑞替尼(Ceritinib)客观缓解率(ORR)为56.4%,无进展生存期(PFS)为6.9月。在治疗接受过克唑替尼(Crizotinib)的患者中,色瑞替尼(Ceritinib)中位无进展生存期(PFS)为7.8个月,克唑替尼(Crizotinib)和色瑞替尼(Ceritinib)序贯治疗的中位总无进展生存期(PFS)和中位总生存期( OS )分别为17.4个月和49.4个月,也就是说克唑替尼(Crizotinib)耐药并不影响患者对色瑞替尼(Ceritinib)的治疗反应。

色瑞替尼(Ceritinib)结构式

       图二 色瑞替尼(Ceritinib)结构式

       就不良反应来说,色瑞替尼(Ceritinib)的1-2级不良反应包括腹泻、恶心和呕吐,3-4 级不良反应包括谷丙转氨酶( ALT) 、γ 谷氨酰转移酶和谷草转氨酶( AST) 水平升高。部分患者在使用中需要调整剂量或延迟使用,但仅有少数患者因色瑞替尼(Ceritinib)不良反应而停药或死亡。

       艾乐替尼(Alectinib)由罗氏制药公司开发,2015年经FDA批准上市,是第三个FDA批准的用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌药物。相对于色瑞替尼(Ceritinib),其优势不只在于对克唑替尼(Crizotinib)治疗后进展或耐药的ALK阳性肺癌晚期患者,还可以让脑转移患者的脑瘤缩小。目前,艾乐替尼(Alectinib)已被FDA批准用于使用克唑替尼(Crizotinib)进展或耐药或不耐受的患者一线、二线治疗。

艾乐替尼(Alectinib)结构式

       图三 艾乐替尼(Alectinib)结构式

       2017年,美国FDA批准了阿瑞雅德公司研发的新型口服ALK抑制剂--布格替尼(Brigatinib)上市。研究证实,布格替尼(Brigatinib)可以选择性抑制 ALK、ROS1和其他超过250种激酶,体外实验显示布格替尼(Brigatinib)效力在比克唑替尼(Crizotinib)高12倍,并且能够克服克唑替尼(Crizotinib)耐药。在一项纳入了137名患者(79名患有ALK重排的NSCLC)的单臂、开放、多中心1 /2期临床试验中,ALK阳性非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)和中位无进展生存期(PFS)分别为74%和13.4个月;对于曾接受过克唑替尼(Crizotinib)治疗的ALK重排患者,布格替尼(Brigatinib)组的客观缓解率(ORR)和中位无进展生存期(PFS)分别为44%和13.2个月;79名在基线评估时有可测量的脑转移病灶的患者颅内反应率和颅内无进展生存期(PFS)中位数分别为87%和15.6个月。这些临床数据显示,布格替尼(Brigatinib)对之前曾接受或未接受克唑替尼(Crizotinib)治疗、疾病发生进展、耐药以及脑转移患者均有效。

布格替尼(Brigatinib)结构式

       图四 布格替尼(Brigatinib)结构式

       三.三代ALK抑制剂--中枢作用活性高

       2018年11月,FDA批准了辉瑞公司旗下全球首个三代ALK抑制剂--劳拉替尼(Lorlatinib),用于治疗既往使用过一代、二代ALK抑制剂出现耐药的患者。临床实验显示,Lorlatinib在曾接受过其他ALK抑制剂治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中具有优秀的安全性和有效性,且具有明显的中枢活性。一项基于334名、非随机、多中心临床实验显示:劳拉替尼(Lorlatinib)的客观缓解率(ORR)为48%{完全缓解率(CR)为4%,部分缓解率(PR)为44%};89例患者的颅内反应评估显示,客观缓解率(ORR)为60%{颅内完全缓解率(CR)为21%,部分缓解率(PR)为38%}。

劳拉替尼(Lorlatinib)结构式

       图五 劳拉替尼(Lorlatinib)结构式

       劳拉替尼(Lorlatinib)作为首个上市的三代ALK抑制剂,在治疗非小细胞肺癌上主要优势在于安全、可过血脑屏障且中枢作用活性高。目前已知劳拉替尼(Lorlatinib)的主要不良反应有:水肿、周围神经病变、呼吸困难、疲劳、关节痛、认知障碍、情绪影响和腹泻等。

       四.未来可期

       在最近召开的IASLC世界肺癌大会上,贝达药业与美国Xcovery公司的新型ALK抑制剂--恩沙替尼(Ensartinib)的III期eXalt3试验结果揭晓,数据显示一线使用恩沙替尼(Ensartinib)优于克唑替尼(Crizotinib)。与此同时,全球还有诸多药企和医药工作者在致力于新型ALK抑制剂的开发,可以肯定未来还会涌现出越来越多的优秀ALK抑制剂。ALK抑制剂做为肺癌精准治疗的重要组成部分,十余年来已经为肺癌的治疗做出了重大贡献,在肺癌发病率持续上升的当下,ALK势必还要有更大的做为,造福广大肺癌患者。

       参考资料:

       1. https://journals.lww.com/oncology-times/Fulltext/2020/10200/Ensartinib_as_Treatment_for_ALK_Rearranged_NSCLC.1.aspx?context=FeaturedArticles&collectionId=2;

       2. Lorbrena® (lorlatinib) significantly improves progression-free survival in first-line ALK-positive lung cancer. 2020;

       3. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previous- ly given chemotherapy and Crizotinib ( ASCEND-5 ) : a randomised, controlle-d,open-label,phase 3 trial,2017;

       4. Activity and safety of Brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm,open-label,phase 1 /2 trial,2016;

       5. FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC. 2018.

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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