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金笔奖 | 瑞德西韦治新冠无效? 前景黯淡?!恐怕是你用药方式不对

https://www.cphi.cn   2020-11-29 11:57 来源:CPhI制药在线 作者:上海滩小药师

将瑞德西韦的使用方式由静脉给药给药改为更加方便的手持雾化给药的方式,这个想法并不是空穴来风。因为儿童抗病毒 药物很多都是通过这种方式给药的,并且大部分都取得了十分良好的治疗效果。

       金笔奖

瑞德西韦

       瑞德西韦(Remdesivir)是由美国吉利德科学公司开发的一种新型实验性广谱抗病毒 药物。瑞德西韦的化学本质是一种核苷酸类似物,其药理作用机制是在病毒的RNA的合成过程中"掺假货",最终实现抑制依赖于RNA的RNA合成酶功能,从而抑制病毒的复制和生长。最初,它的研发目的是用来主要针对烈性传染病--埃博拉病毒,同时研究中发现其可以有效抑制呼吸道上皮细胞的SARS或MERS病毒。由此,在COVID-19爆发期,其被广泛用于新冠病毒的治疗,曾一度根据其英文读音被音译为"人民的希望"或"韦如意",从而备受期待。

DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

       图1 来源:N Engl J Med 2020; 383:1813-1826;DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

       瑞德西韦治疗新冠Covid-19的终极报告出炉,效果优于安慰剂

       今年11月5日,新英格兰医学杂志(NEJM)发布了一篇关于瑞德西韦治疗新冠病毒疗效的最终报告。该研究首先提到,尽管已经对2019年冠状病毒病(Covid-19)的几种治疗药物进行了评估,但还没有发现抗病毒 药物有效。而这项结果明确指出:住院了Covid-19并有下呼吸道感染迹象的成年人中,瑞德西韦优于安慰剂,可缩短恢复时间。具体而言,总计1062例患者接受随机化治疗(其中541例使用瑞德西韦,521例使用安慰剂)。接受瑞德西韦的患者的中位恢复时间为10天,而接受安慰剂的患者的中位恢复时间为15天。并且,接受瑞德西韦的患者比接受安慰剂的患者在第15天更有可能获得临床改善。并且,根据已经获得的数据进行模型估计,预测到治疗后15天,瑞德西韦组的死亡率可比安慰剂组降低25%-43%,同时其严重不良事件发生率反而比安慰剂组更低些。这些结果显示了瑞德西韦极佳的疗效,关于瑞德西韦疗效的争论好像可以告一段落了。

       随机安慰剂对照双盲试验是检验瑞德西韦疗效的金标准,没有其他

       为什么说当前这项最新的NEJM的研究是终极报告呢?之前的研究就不是终极报告呢?因为,这是一项随机,安慰剂对照双盲试验,随机方法排除了人为的干扰,安慰剂排除了病人心理或其他因素对结果的影响,双盲使得病人和医生均不知道使用的是"假药--安慰药片"还是"真药--瑞德西韦",进一步排除了外界的干扰,直到试验结束的那一天医生才知道每个人具体使用的是哪种药。因此,这种方法被认为是检验药品疗效的金标准。话说回来,如果不采用这种方法,可能会出现药品疗效判断的偏差,比如经典的"幸存者效应"。简单来说,就是A药可能没有什么治疗效果,并且还有一点的毒性,但是活下来的人都认为它有效,因为活着的人可以做宣传,A药的疗效可能被夸大。但是,被A药毒死或治疗失败的人因为早已死亡或病逝,无法开口说话,导致A药的毒性作用被忽视。

指南来源

       图2 指南来源:BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4475

       世卫组织(WHO)同期建议不用瑞德西韦治新冠,吉利德着急了

       几乎在NEJM关于瑞德西韦疗效验证终极论文发布的同时,世界卫生组织(WHO)指南制定小组今天通过《英国医学杂志/BMJ》发表文章称,不建议对新冠肺炎住院患者使用抗病毒 药物瑞德西韦,无论其病情有多严重,因为目前尚无证据表明这种药物可以改善新冠病人的生存或者对呼吸支持的需要。而且,WHO这里而且他发表的这篇文章并不属于一篇研究论文,而属于一篇动态指南。但是该指南也说明并不是说瑞德西韦对新冠的治疗毫无益处。这里只是在当前的情况下,没有有效的证据能够指明药物能有效的根治新冠,就是说现在没有证据证明瑞德西韦这个药物没有效果,相反也没有足够的证据证明它有效果。

       瑞德西韦的分子量只有602,总体来说它还是属于一种小分子药物。小分子药物的一个重要特点就是质量可控,便于工业化生产和量产,最终的成本极其低廉。由此,吉利德公司的瑞德西韦可能成为全球性的远超普通超级重磅炸 弹式药物的新药,将为该公司带来巨大的超额利润。但是,瑞德西韦在治疗过程中还有3个劣势,这也可能就是WHO当前不推荐的其它因素:(1)需要静脉输液治疗,不能口服,静脉输液操作难度大。(2)尚属专利药,价格昂贵,可能为病人带来严重药费负担。(3)尚未量产,世界人民当前不能广泛的获取。但是,吉利德公司对WHO的指南表示失望,表示目前瑞德西韦的临床治疗数据仍旧在收集中,目前临床表现良好,并且瑞德西韦仍旧是新冠患者唯一合理选择。

       虽然瑞德西韦获得美国FDA治疗新冠的完全批准,但可能方式不对

       上个月,瑞德西韦用于治疗新冠已经获得了美国FDA的完全批准,先前的批准仅仅是授权局限使用,这次是完全放开。但是,这种授权仍旧是静脉途径,可能并不能带来更好的疗效。我们知道新冠病毒感染的第一个器官是肺部,其后续传染和发展成重症肺炎的关键组织也是肺。那么我们提出一个假想: 为什么将瑞德西韦直接送达患者的肺部,这样操作是否可行呢?其实呢,将瑞德西韦直接送达到人体的肺部,是可行的。这种药物传递方式就是雾化给药。但是这种方式在成人的治疗中不是非常常见,其在传统上主要用于儿童哮喘的治疗。雾化给药可以使糖皮质激素、支气管扩张剂、抗生素和黏液溶解等药物经过机器雾化以后,产生气溶胶,并将这种药物化的气溶胶直接送达至肺部给药。

       与全身给药(口服给药或静脉给药)相比,雾化给药的重要优势至少包括3点:(1)直接给药至作用部位可以减少达到治疗效果所需药物剂量,降低了药品用量,既节约了费用又降低了高剂量药品带来的毒副作用。(2)支气管扩张剂雾化给药的起效速度比静脉给药更快,可以更迅速改善肺部病理。(3)肺部直接给药,可以使药物富集于肺部,肺部的药物浓度是同等用量静脉给药的数十倍至数百倍,而这种药物浓度对肺部新冠病毒的抑制可能至关重要,尤其是对在新冠病毒感染早期,其可能可以有效的降低肺部免疫反应和转重症率。

       总结

       将瑞德西韦的使用方式由静脉给药给药改为更加方便的手持雾化给药的方式,这个想法并不是空穴来风。因为儿童抗病毒 药物很多都是通过这种方式给药的,并且大部分都取得了十分良好的治疗效果。并且,先前对SARS和MERS的治疗结果均显示,干扰素雾化治疗结果相对于其他同类药物,具有十分的显著优势。因此,毫无疑问,通过更新给药途径,通过雾化器使用瑞德西韦将对未来新冠的治疗产生重大的极具意义的影响。

       作者简介:上海滩小药师,在读博士研究生,专注临床与分子药理学方向相关研究。

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