12月1日，齐鲁制药4类仿制药「哌柏西利胶囊」的上市申请（相关受理号为CYHS1800441/442/443）在NMPA的状态变更为"在审批"，这意味首款国产哌柏西利获批在即。

       哌柏西利（palbociclib）原研药是辉瑞开发的一款选择性细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，于2015年2月被FDA批准联用来曲唑一线治疗绝经后女性HR阳性HER2阴性（ER+/HER2-）转移性乳腺癌患者,商品名为Ibrance，是全球上市的首个CDK4/6抑制剂。2016年2月，该药又被FDA批准联合氟维司群二线治疗接受过内分泌治疗后疾病进展的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，2017被FDA批准联合芳香酶抑制剂一线治疗绝经后女性ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。而且，2019年4月，Ibrance又被FDA批准联合一种芳香酶抑制剂或者氟维司群用于治疗男性HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，成为世界上首个用于治疗男性乳腺癌的CDK4/6抑制剂。

       自上市后，Ibrance已在全球90多个国家获批用于HR+/HER2-乳腺癌的一线、二线治疗，其销售额也是逐年攀升，2019年销售额高达49.61亿美元。业界非常看好Ibrance，国外权威机构预计其2025年销售额将达90亿美元，成为乳腺癌治疗领域的王牌产品。

       在国内，原研哌柏西利于2018年7月被NMPA批准联合芳香化酶抑制剂，用于绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移乳腺癌的初始内分泌治疗，商品名为爱博新。据insight数据库，爱博新在国内共批准3个规格，即75mg/粒、100mg/粒和125mg/粒，其相应最新中标价为959.76元、1196.21元和1419.05元。高昂的价格使许多患者望而却步。不过值得一提的是，哌柏西利位列《2020 年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品名单》，目前国家医保目录调整工作已进入申报评审阶段，期待哌柏西利可以早日纳入医保，以惠及更多患者。

       鉴于哌柏西利的巨大市场潜力，目前国内已有多家企业纷纷布局其仿制药市场。据insight数据库，齐鲁制药和南京先声东元制药4类仿制药哌柏西林胶囊的上市申请已先后于2018年11月和2020年3月被CDE受理。此外还有6家企业在进行BE试验，11家企业哌柏西林仿制药或改良型新药被批准临床试验。

       此次，齐鲁制药的哌柏西林胶囊的上市申请率先进入行政审批阶段，这意味齐鲁制药将拿下哌柏西林的首仿。这也是齐鲁制药2020年拿下的第二个首仿，其第一个首仿品种是阿瑞匹坦胶囊，该药是一种剂量依赖性CYP3A4抑制剂，临床上与其它止吐药物联和用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。

       关于CDK4/6抑制剂

       CDK4/6，即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，是细胞分裂周期的关键调节因素，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期(G1期)进入到 DNA 复制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信号的关键下游靶标。一旦阻断了CDK4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，就能阻断癌细胞增殖，也就抑制了乳腺癌细胞的生长。

       乳腺癌是全球女性的第一大癌症杀手，发病率和死亡率均最高，其中HR+/HER2-乳腺癌类型最为常见，约占70%。而CDK4/6抑制剂作为近年来乳腺癌治疗领域的新贵，正迅速改变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，可以有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，为晚期患者争取更多的生存时间。

       迄今为止，全球总共批准3款CDK4/6抑制剂，即辉瑞的Palbociclib（哌柏西利，商品名Ibrance）、诺华的Ribociclib（商品名Kisqali）和礼来的Abemaciclib（商品名Verzenio），这三款CDK4/6抑制剂均被批准作为HR+/HER2-乳腺癌的一线疗法。其中哌柏西利是首款获批的CDK4/6抑制剂，也是销售额最高的一款CDK4/6抑制剂，预计今年销售额有望突破50亿美元。此外，还有一款CDK4/6抑制剂处于上市申请阶段，即G1 Therapeutics公司的Trilaciclib，不过该药被开发用于接受化疗的小细胞肺癌患者，减轻化疗引起的骨髓移植。

       在国内，目前仅有哌柏西利一款CDK4/6抑制剂获批，而礼来的Abemaciclib（阿贝西利）处于上市申请阶段。此外，据insight数据库，国内还有多款在研CDK4/6抑制剂，其中恒瑞医药的SHR6390进展较快，已经处于三期临床阶段，其他大多处于一期临床。