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意外之喜!他汀类药物抗肝癌,助力新型肝癌药物开发

https://www.cphi.cn   2020-12-08 10:41 来源:CPhI制药在线 作者:云天

他汀类药物有助于改善肝癌已经获得大量的临床和科研实验证实。未来,可以基于他汀类药物,通过老药新用、联用、结构修饰等多种途径进行新型肝癌药物开发。可以相信,他汀类药物定会不断给我们带来新的惊喜。

       肝细胞癌(HCC)是 常见的原发性肝 脏恶性肿瘤,占原发性肝癌的80%以上。在全球,肝癌分别是男性和女性中第五和第七大常见癌症,和第三和第六大癌症相关死亡病因。由于预后不佳,肝细胞癌的死亡率几乎与发病率相同。一般地,肝癌患者确诊时通常已经到晚期,这意味着一些治疗(如外科切除、肝移植)仅适用于一小部分患者。目前,FDA批准用于肝癌一线治疗药物只有索拉非尼(sorafenib)和瑞格非尼(regorafenib),且这两款药物仅能使中位生存期延长10-12周。近来兴起的免疫检查点抑制剂(如nivolumab和pembrolizumab)也尚处于开发早期,一般用于二线治疗。鉴于多数肝癌患者缺乏有效的治疗手段且生存率很低,新型肝癌药物的开发成为了迫切需求。

他汀类药物改善肝细胞癌

       图一 他汀类药物改善肝细胞癌(HCC)

       已经开展的多个临床前和临床研究显示,他汀类药物的使用与多种癌症相关死亡率的降低有关,包括肝细胞癌(HCC)。对于病毒相关的肝细胞癌(HCC),一项涉及328946名HBV感染患者(肝细胞癌发生率为310.4/100000)的调查显示,肝细胞癌(HCC)发生率与他汀类药物的使用呈负相关。相似地,针对HCV感染的大范围调查显示,肝细胞癌(HCC)发生的风险下降与他汀类药物的使用密切相关。这些研究显示,他汀类药物的使用有助于改善HBV和HCV相关的肝细胞癌(HCC)。

他汀类药物改善肝细胞癌(HCC)潜在机制

       图二 他汀类药物改善肝细胞癌(HCC)潜在机制

       如图二所示,辛伐他汀(Simvastatin)对人肝母细胞瘤细胞(Huh6)和HepG2细胞均表现出了剂量依赖性抑制作用。除了抑制肿瘤细胞增值(Tumor cell proliferation),目前已经发现的他汀类药物改善肝细胞癌(HCC)潜在机制还包括:促进肿瘤细胞凋亡(Tumor cell apoptosis)、抑制血管生成(Angiogenesis)、抗肿瘤细胞侵袭(Tumor cell invasion)、抗炎(Inflammation)、抗肝纤维化(Liver fibrosis)以及影响HCV病程(HCV pathogenesis)等。

他汀类药物影响癌症机制

       图三 他汀类药物影响癌症机制

       具体来说,如图三所示,现有现就显示西立伐他汀(cerivastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)可以抑制肿瘤增殖。其中,立伐他汀(cerivastatin)可以阻断Ras和Rho介导的细胞增殖;洛伐他汀(lovastatin)可以抑制蛋白酶体通路的激活,从而导致p21和p27稳定;同时,洛伐他汀(lovastatin)可以阻断G1/S和G2/M转换,从而阻滞细胞周期;辛伐他汀(simvastatin)和洛伐他汀(lovastatin)联合可以抑制肝星状细胞增殖以及胶原稳态水平。

       其次,可诱导凋亡的他汀类药物中,氟伐他汀(fluvastatin) 、辛伐他汀(simvastatin)以及洛伐他汀(lovastatin)可下调MVA通路以及抑制小G蛋白的异戊二烯化修饰;辛伐他汀(simvastatin)可通过下游超氧化介导激活JNK通路来对RhoA and Rac1 GTPases进行非经典调节;同时,辛伐他汀(simvastatin)具有激活Bax与下调BCL-2的作用;洛伐他汀(lovastatin)可激活caspase,以及抑制BCL-2和上调Bax(通过调节MEK-ERK通路);阿托伐他汀(atorvastatin)可激活肝星状细胞中caspase-9和caspase-3;氟伐他汀(fluvastatin)和塞来昔布(celecoxib)联用可上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21(Waf1/Cip1),下调pAkt、髓细胞白血病1(Mcl1)和survivin蛋白。

       此外,影响血管新生和肿瘤细胞侵袭的他汀类药物有:西立伐他汀(cerivastatin)、 阿托伐他汀(atorvastatin)和辛伐他汀(simvastatin);影响HCV病程的有洛伐他汀(lovastatin);抑制胚胎干细胞增殖的有辛伐他汀(simvastatin);抑制Myc磷酸化和活化的有阿托伐他汀(atorvastatin)。

       综上,我们可以看到,他汀类药物有助于改善肝癌已经获得大量的临床和科研实验证实。未来,可以基于他汀类药物,通过老药新用、联用、结构修饰等多种途径进行新型肝癌药物开发。可以相信,他汀类药物定会不断给我们带来新的惊喜。

       注:文章插图出自参考文献1

       参考文献:

       1. Hepatocellular Carcinoma and Statins,2020;

       2. Systematic review with network meta-analysis: statins and risk of hepatocellular carcinoma,2016;

       3. The immunology of hepatocellular carcinoma,2018.       

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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