12月11日，默沙东对外宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）对有关Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗)的新适应症采信了积极意见，建议批准Keytruda作为微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌成年患者的单药一线治疗方案。

       该建议是基于关键的III期临床KEYNOTE-177（NCT02563002）试验结果做出的，在这项III期、开放标签试验中，按照1∶1的比例将既往未经治疗的307例转移性MSI-H-dMMR结直肠癌患者随机分组，两组分别接受每3周1次，每次200 mg帕博利珠单抗治疗或每2周1次化疗（5-氟尿嘧啶方案，并且联用或不联用贝伐珠单抗或西妥昔单抗）。化疗组患者在疾病进展后可跨组接受帕博利珠单抗治疗，两个主要终点是无进展生存期和总生存期。

       在中位随访（从随机分组至数据截止日期）32.4个月（范围，24.0～48.3）后的第二次中期分析时，帕博利珠单抗在无进展生存期方面优于化疗（中位数，16.5 vs. 8.2个月；风险比，0.60；95%置信区间[CI]；P=0.0002）。24个月随访后的估计限制平均生存期分别为13.7个月（范围，12.0～15.4）和10.8个月（范围，9.4～12.2）。截至数据统计日期，帕博利珠单抗组56例患者和化疗组69例患者已死亡。总生存期数据仍在不断累积（事件数量达到所需数量的66%），设盲将持续至最终分析。

       根据《实体瘤疗效评价标准》（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版判定帕博利珠单抗组和化疗组的总体缓解（完全或部分缓解）率分别为43.8%和33.1%。在达到总体缓解的患者中，帕博利珠单抗组83%的患者和化疗组35%的患者的缓解在24个月时仍持续。帕博利珠单抗组22%的患者和化疗组66%的患者（包括1例死亡）发生了与治疗相关的3级或更高级别不良事件。

       因此，Keytruda作为单药治疗，与化疗相比，显著延长了患者无进展生存期，且与治疗相关的不良事件更少。

       结直肠癌作为全球第三高发肿瘤，根据遗传学概念是一种异质性疾病。虽然结直肠癌的遗传学差异很大，但其化疗方案却基本统一。对于结肠直肠癌中研究得比较清楚的遗传学子集-错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌，约占全部结直肠癌的15%。该缺陷使细胞丧失识别和修复自发突变的能力，因此导致非常高的肿瘤突变负荷和微卫星序列改变，进而使这些肿瘤成为微卫星高度不稳定型（MSI-H）结直肠癌。越来越多的研究证据显示，常规化疗对MSI-H-dMMR结直肠癌的疗效较差，但迄今文献尚无定论，化疗仍然是MSI-H-dMMR结直肠癌患者的标准治疗方案。

       PD-1抑制剂联合化疗难治性MSI-H-dMMR转移性结直肠癌患者的方案此前也获得过美国FDA的批准，帕博利珠单抗/纳武利尤单抗用于治疗接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后发生进展的MSI-H-dMMR转移性结直肠癌患者。

       Keytruda此次获得CHMP的积极推荐认可，将帮助更快地获得欧盟委员会的审核和上市许可，最终申请预计将于2021年第一季度完成。

       参考来源：

       1.Merck Receives Positive EU CHMP Opinion for KEYTRUDA? (pembrolizumab) as First-Line Treatment in Adult Patients With Metastatic Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Colorectal Cancer

       Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer