继前不久“恩格列净”核心专利于国内全部无效后，肿瘤领域重磅炸 弹“索拉非尼”的重要专利也于近期被宣告无效。决定一出，自然引发了行业的极大关注。但实际上不同的是，本次无效的专利为组合物专利，且尚有近5年保护期，故原研公司起诉的概率极高，未来走向实际尚不明确。下面将主要从市场环境和专利技术两个角度，来分析本次索拉非尼组合物专利的无效。

       1、索拉非尼——经典的重磅炸 弹品种

       甲苯磺酸索拉非尼，由拜耳和奥尼克斯（后被安进收购）联合开发，为一种多激酶抑制剂，临床用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用**碘治疗的甲状腺癌。

       2005年获美国FDA批准上市，2006年获欧洲EMA批准上市，2008年获日本PMDA批准上市，商品名Nexavar®。该品种上市仅1年即2006年的全球销售额已＞1亿美元，2011年升级为重磅炸 弹品种，且近10年原研品种的全球销售额均＞10亿美元。

       2、国内对于该品种的青睐

       2006年，拜耳公司即以化药1.1类进口申请获得了我国国内的批准进口。而国内药企对该品种也相继进行了大量的仿制，如江苏豪森最早于2013年以“3+6”提交申请；随后，齐鲁安替、四川科伦、石药中奇、山东罗欣、正大天晴、重庆圣华曦、重庆凯琳、亿腾药业、开封制药、重庆药友、辅仁药业、杭州中美华东、江苏嘉逸、重庆西南制药二厂、江西山香药业、北京亚宝等企业均对该品种进行仿制申报。

       3、原研公司对该品种的专利保护

       索拉非尼相关专利的首次申请为1999年，1999-2004年期间主要为原研公司拜耳的专利申请；该品种自2005年上市后，2005-2014年期间涉及该品种的专利申请数量迅速攀升，如2012年的全球申请数量即达到了129件。

       1999-2003年，该品种涉及的专利申请大都为化合物申请，尤其是拜耳公司对其核心化合物及其衍生物进行了严密的布局；2004后对其外围专利进行了大量的布局，主要涉及药效、组合物、新用途、制剂、晶型、制备方法，等等。

       4、本次被无效掉的组合物专利

       本次发起无效请求的公司为重庆药友，目标为索拉非尼的组合物专利《用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物》，决定号46292，法律依据为专利法第22条第3款~即创造性问题。

       PS：无效专利的专利号为200680007187.1，优先权日为2005年03月07日，申请日为2006年02月22日，授权公告日为2016年03月16日；专利权人为拜尔健康护理有限责任公司。

       5、组合物专利-无效过程

       请求人——重庆药友制药有限责任公司，于2019年11月26日向国知局提出无效宣告请求。该无效请求是基于在先无效宣告程序，即39502号无效决定所提交的权利要求书修改文本基础上进行再次请求，并提出了21条无效申请证据。

       经形式审查合格后，国知局于2019年12月05日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。

       针对上述无效宣告请求，专利权人于2020年01月20日提交了意见陈述书、经修改的权利要求书（共8项），该权利要求书与专利权人在第39502号无效决定中提交的权利要求书修改文本完全相同。专利权人同时还提交了4条反证。

       2020年03月09日合议组将专利权人于2020年01月20日提交的意见陈述书及附件转给了请求人，要求其在指定期限内答复；合议组于2020年07月03日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2020年07月22日以远程审理的方式举行口头审理；专利权人于2020年07月21日提交了相关反证，口头审理前合议组将其转送给请求人。

       口头审理结束后，请求人和专利权人分别于2020年07月29日提交了口头审理代理词，重申了口头审理中陈述的意见。至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。

       6、无效决定理由

       权利要求1是一个专利权利要求的重中之重，一旦动摇，全盘不稳甚至全部毁灭。其主要涉及“区别技术特征”、“实际解决的技术问题”、“是否显而易见”、“预料不到的技术效果”，等等；下面将逐一对本次无效案件进行详述。

       1、区别技术特征

       结合请求人和专利权人确认，权利要求1和证据11相比，二者涉及的活性剂均为索拉非尼甲苯磺酸盐，涉及的剂型均为片剂；虽然权利要求1限定了“所述组合物为速释片剂”，但是其并不构成权利要求1和证据11的区别特征。

       2、实际解决的技术问题

       涉案专利主张其要解决的技术问题和相应技术效果，包括如下两方面：

       A、片剂性能方面~具有良好的生物利用度，并达到有效的血浆水平，良好的释放特性、高度的稳定性和足够的硬度；

       B、患者顺应性方面~所述片剂具有允许良好吞咽组合物的尺寸，服用简单并能保持高度的顺应性。

       基于所述区别特征和以上对技术效果的论述，可以确定权利要求1相对于证据11实际解决的技术问题为提供了一种服用简单、高度顺应性、符合制药质量标准的具体配方的片剂。

       3、是否显而易见

       在证据11的基础上，依据证据2、21的记载，本领域技术人员可以知道采用适当的技术手段，例如加水粘合剂、润滑剂、采用湿法制粒、控制颗粒中的水分等来克服活性剂成分本身的性质例如可压性问题从而能够制备高载药量的片剂。涉案专利说明书的片剂制备中也加入了粘合剂、润滑剂，采用了湿法制粒、控制颗粒水分，然后压片，其并未超出本领域公知常识的教导范围。

       证据11还公开了作为片剂口服给药后，BAY43-9006的吸收相对较慢，可能是由于其在胃肠道中溶出较慢。由此可见，证据11给出了以片剂口服后活性剂在胃肠道中溶出较慢的教导，使得本领域技术人员有动机去改善所述片剂体内的胃肠道的溶出。

       为了解决证据11中片剂在体内胃肠道溶出较慢的问题，依据证据3的教导，本领域技术人员显然有动机去将原料微粉化来改善片剂在胃肠道的溶出，并根据实际需要调整活性剂微粉化粒径范围至区别特征相关限定的粒径范围。涉案专利采用微粉化的目的与其在证据3中发挥的作用一致，没有超出现有技术教导的一般范围。

       对于反证5所记载的粒径减小的不利影响，本领域技术人员依据公知常识知道如何克服其影响，并不会成为技术障碍，而且涉案专利所采取的技术手段也表明其并未超出本领域常识的一般教导。

       4、预料不到的技术效果

       权利要求1的体外释放、稳定性和硬度数据均在有关制药质量标准规定范围内，而证据11的片剂作为I期临床试验使用的片剂，相应指标也应当符合有关制药质量标准，因而权利要求1的片剂和证据11的片剂均符合有关制药质量标准，同时鉴于涉案专利没有提供体内试验数据证明所述片剂在体内和临床效果方面优于证据11的片剂，仅依靠体外释放、稳定性和硬度数据，无法看出涉案专利片剂的技术效果相对于证据11的片剂有何种改进。因此，涉案专利并未取得预料不到的技术效果。

       5、结论

       基于证据11、证据20和以上公知常识（证据12、证据3、证据16和证据17）的教导，本领域技术人员获得权利要求1的技术方案是显而易见的，其效果也是本领域技术人员能够预料的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

       6、最终决定

       宣告200680007187.1号发明专利权全部无效。当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。

       7、小结

       首先，索拉非尼这个品种作为被专利无效的目标，实际上是本领域可预测到的。其次，一般情况仿制公司的主要针对目标是化合物专利和晶型专利，本次组合物专利也被打掉，这样的案件相对不多，所以更有内容可看。再次，创新药的知识产权保护已经越发艰难了，国内一些创新药已经遭遇专利无效的进攻，且这种趋势于未来将会更加严重，新药公司必须要加大自己品种的保护力度，以减少开发风险。但综上，只有经历了上述过程，国内的创新药才能真正的走出国门，才能进一步经历全球市场的考验。

       参考资料：

       1. http://reexam-app.cnipa.gov.cn

       2. http://www.cde.org.cn/

       3. Chinese Journal of New Drugs . 2015.

       4. Pharmacodia date.