“孤儿药”又称为罕见药，指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品。在美国，罕见疾病是指患病人数少于20万人的疾病。1983年，美国颁布《孤儿药法案》（ODA），之后又推出了孤儿药审评的特殊待遇，再加上临床研究和测试费用享受50%税收抵免、处方药用户收费减免以及药物获准后享有7年市场独占期等一系列支持政策，使得孤儿药的社会认知度不断提高，制药企业对孤儿药的开发热情也持续升温。

       药智数据显示，美国FDA授予的孤儿药资格数量和批准的孤儿药适应症数量逐年递增；截至目前，FDA已授予5712个孤儿药资格，批准930个孤儿药适应症。仅在2020年（截止12月17日），FDA已授予460个孤儿药资格、批准79个孤儿药适应症。

2020年美国FDA批准孤儿药分类（来源：药智美国上市药品数据库）

       国内企业对于孤儿药的研发起步较晚，但近年，多家创新药企纷纷加入罕见病药物开发。2020年，我国“孤儿药”研发取得了突破性进展。截至目前，2020年在美国获得孤儿药资格的中国新药已有24个。这些产品中，以抗肿瘤药为主，也有抗感染及其它罕见病药。其中，亚盛医药4款产品斩获8项孤儿药认证，多款PD-1/L1抑制剂适应症之争异常激烈。

注：数据为笔者手动整理，可能有部分遗漏和错误。

PD-1/L1抑制剂之争愈演愈烈

       据统计，思路迪、和铂医药、基石药业、君实生物、信达生物、百济神州等企业均有PD-1/L1抑制剂获得孤儿药资格，包括鼻咽癌、T细胞淋巴瘤等多个适应症，此外，康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双抗KN046治疗胸腺上皮肿瘤也获得美国FDA孤儿药资格认定。

       1.康宁杰瑞/思路迪

       KN035是PD-L1单域抗体Fc的融合蛋白，由康宁杰瑞和思路迪共同开发，先声药业拥有在中国营销及推广其在所有肿瘤适应症的独家权利。今年1月，美国FDA已授予KN035晚期胆道癌的孤儿药资格。目前该产品正在中国、美国和日本针对多个肿瘤适应症同步开展临床试验，包括正在中国开展针对结直肠癌及其他晚期实体瘤的2期临床试验及晚期胆道癌的3期临床试验。根据先声药业招股书，该产品预期2020年下半年可以递交新药上市申请。

       KN046是一种重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，用于治疗胸腺上皮肿瘤。9月，美国FDA授予该药孤儿药资格，这也是康宁杰瑞制药获得的第二个孤儿药资格。

       2.和铂医药

       HBM9167（又称KL-A167）是科伦药业控股子公司科伦博泰开发的一款针对程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的重组人源化IgG1单克隆抗体，和铂医药拥有该候选药在大中华地区以外的全球开发和商业化权。今年2月，HBM9167的2期试验获得美国FDA批准，并孤儿药资格，用于治疗鼻咽癌。目前，该产品正在中国开展治疗鼻咽癌、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、复发难治恶性淋巴瘤等多个肿瘤适应症的1期和2期临床试验。

       3.基石药业

       CS1003是一种靶向PD-1的人源化重组IgG4单克隆抗体，正在开发用于多种肿瘤的免疫治疗，为基石药业肿瘤免疫骨架产品之一。今年7月，CS1003获得FDA授予的，用于治疗肝细胞癌。目前，CS1003的1期临床试验目前正在澳洲、新西兰和中国同步进行。

       CS1001（舒格利单抗）是由基石药业开发的在研抗PD-L1单克隆抗体。10月，美国FDA授予PD-L1抗体舒格利单抗（CS1001）孤儿药资格，用于治疗T细胞淋巴瘤。这是继今年7月美国FDA授予其抗PD-1单抗CS1003用于治疗肝细胞癌的孤儿药资格后，基石药业免疫疗法产品线获得FDA授予的第二个孤儿药资格。=

       4.君实生物

       特瑞普利单抗是君实生物自主研发的PD-1单抗，于2018年底首次在中国获批治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤，是首个在中国获批上市的中国国产PD-1单抗。今年3月，特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗黏膜黑色素瘤获得美国FDA的孤儿药资格。根据君实生物新闻稿，特瑞普利单抗是《孤儿药法案》颁布以来，第一个在黏膜黑色素瘤领域被授予“孤儿药资格”的品种。此后，特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌和软组织肉瘤相继获得FDA颁发孤儿药资格认定，截至目前，特瑞普利单抗已获得3项孤儿药资格认定。

       5.信达生物

       信迪利单抗是信达生物与礼来制药（Eli Lilly and Company）合作研发的一种PD-1单克隆抗体，于2018年12月在中国获批上市，治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，并已纳入中国国家医保目录。此外，该产品用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗、信迪利单抗与吉西他滨联合用于治疗一线鳞状NSCLC患者的两个新适应症申请也已分别获得NMPA受理。今年，信迪利单抗已获得美国FDA两项孤儿药资格，用于治疗T细胞淋巴瘤和食管癌。

       6.百济神州

       替雷利珠单抗是一款针对免疫检查点受体PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。今年5月，雷替利珠单抗治疗胃癌，包括胃食管结合部癌获得美国FDA孤儿药资格认定。

       此外，百济神州泽布替尼（zanubrutinib）于今年8月斩获3项孤儿药资格，分别为治疗淋巴结边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤和黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤。泽布替尼是百济神州自主研发的一款口服BTK小分子抑制剂，今年6月，泽布替尼在中国获批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。

亚盛医药4款产品获得8项孤儿药认证

       今年4月，美国FDA已授予亚盛医药核心在研品种HQP1351孤儿药资格认定，用于治疗慢性髓性白血病（CML），这是亚盛医药获得的首个孤儿药资格。HQP1351是亚盛医药在研原创1类新药，为口服第三代BCR-ABL抑制剂。

       此后，亚盛医药多个产品获得孤儿药资格认定，截至目前，亚盛医药共有4个在研新药获得8项FDA孤儿药认证。

       APG-115是MDM2-p53抑制剂，已在中国和美国展开多项治疗实体瘤及血液肿瘤的临床研究，并在治疗胃癌的临床前研究中显示了相当的潜力。目前。已获得治疗软组织肉瘤、急性髓细胞白血病和胃癌3项孤儿药资格。

       APG-2575是新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂，是首个在中国进入临床阶段的、本土企业研发的Bcl-2选择性抑制剂。今年，APG-2575用于多发性骨髓瘤慢性淋巴细胞白血病和华氏巨球蛋白血症相继获得孤儿药资格认定。

       APG-1252可选择性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白修复细胞凋亡。9月，APG-1252治疗小细胞肺癌（SCLC）获得孤儿药资格认定。目前APG-1252正在美国和澳大利亚进行针对晚期癌症患者的临床I期剂量爬坡试验，在美国进行针对联合紫杉醇治疗复发难治SCLC患者的Ib/II期试验，并在中国进行针对SCLC患者的单药临床I期剂量爬坡试验。

小结

       除了上述产品，泽璟制药盐酸杰克替尼片、加科思JAB-3312、甘李药业GLR2007、迪哲医药DZD4205、益诺依生物Y-2舌下片、禾元生物HY1003、华润医药NIP292片、丹诺医药TNP-2092等多个中国新药也获得了美国孤儿药认定。

       孤儿药具有研发难度大、成本高、目标市场小、获利能力差等特征，因此最初很多药企并不愿涉足该领域。但在一系列支持政策下，孤儿药已成为医药行业最盈利的板块之一。近些年来，很多跨国制药巨头都纷纷加入了孤儿药研发行列，并已收获了重磅回报。

       我国罕见病患者约有2000万，2020年之前，我国对于“孤儿药”的研发仍处于一片空白，罕见病患者的治疗药物基本依赖国外进口，结果造成很多罕见病患者只能选择昂贵的进口药或者无药可用。如今，我国“孤儿药”研发取得了突破性进展，祝贺这些新药获得孤儿药资格，希望它们在全球开发进展顺利，早日惠及更多患者。