工程纳米材料在提高疾病诊断和治疗特异性方面具有重要的前景。纳米技术可以通过细胞特异性靶向、转运分子到特定细胞器和细胞内运输等方法克服传统药物递送的局限性。为了促进这些有前景的纳米技术的临床转化，美国国家科学技术委员会(NSTC)在2000年启动了国家纳米技术计划(NNI)，并为该领域提出了明确的计划和重大挑战。纳米颗粒(nanoparticles, NPs)占据了该计划的很大一部分。纳米颗粒可以提高被封装货物的稳定性和溶解度，促进跨膜运输，延长循环时间，从而提高安全性和有效性。由于这些原因，纳米颗粒的研究已经被广泛应用，在体外和小动物模型中产生了很有希望的结果。随着基于纳米颗粒的精准治疗方法应用在癌症医学、免疫治疗和体内基因编辑中，及时了解NPs的进展显得尤为重要。

       1、脂基NPs

       脂基NPs包括各种亚群结构，但最典型的是球形结构，包括至少一个脂双分子层，环绕至少一个内部水室(图1)。作为一种重要的药物递送系统，脂基NPs具有许多优点，包括配方简单、自组装、生物相容性、生物利用度高、能够携带大的有效载荷和一系列的物理化学特性，这些特性可以被控制来调节它们的生物学特性。基于这些原因，脂类NPs是FDA批准的纳米药物中最常见的类别。

       脂质体（liposomes）是最典型的脂基NPs亚群之一，其由磷脂组成，可形成单层和多层的小泡结构。这使得脂质体可以携带和传递亲水、疏水和亲脂药物，它们甚至可以将亲水和亲脂化合物吸附在同一个系统中，从而扩大它们的使用范围。它们在体外和体内的稳定性受NPs大小、表面电荷、脂质组成、片层数和表面修饰(配体或聚合物)的影响。脂质体通常包括表面修饰，以扩大其循环和增强给药，由于脂质体可以被网状内皮系统迅速吸收，这使得其具有临床应用。

       另一个值得注意的脂基NPs亚群是广泛用于核酸传递的脂质纳米粒（lipid nanoparticles ，LNPs)。LNPs与传统脂质体最大的不同是它们在粒子核心内形成胶束结构，其形态可以根据配方和合成参数改变。LNPs通常由四种主要成分组成：阳离子或可电离的脂质（与带负电荷的遗传物质复合，有助于内涵体逃逸）、磷脂（颗粒结构）、胆固醇（有助于稳定性和膜融合）、聚乙二醇脂质（提高稳定性和循环）。LNPs核酸传递的有效性以及其简单的合成、小体积和血清稳定性使其在个性化基因治疗应用中尤为重要。可电离LNPs是这些核酸疗法的理想载体，因为它们在生理pH值下具有接近中性的电荷，但在酸性内涵体中具有电荷，促进内涵体逃逸到细胞内释放。然而，尽管LNPs系统具有这些优势，但由于药物载量和生物分布低，导致肝 脏和脾 脏的高摄取，LNPs系统仍受到限制。

       2、聚合物NPs

       聚合物NPs可以用天然材料或合成材料合成，并形成各种可能的结构和特征(图1)。聚合物NPs的合成采用了各种技术，如乳化(溶剂置换或扩散)、纳米沉淀法、离子凝胶法和微流体法等，这些技术都会得到不同的最终产物。聚合物NPs也有可变的药物递送能力。药物可以被封装在NPs核内、嵌入到聚合物基质中、与聚合物进行化学偶联或与NPs表面结合。聚合物NPs是药物协同递送的理想材料，其荷载的药物可以是疏水和亲水化合物，也可以具有不同的分子量，如小分子、生物大分子、蛋白质和**等。通过调节NPs与药物的组成、稳定性、反应性和表面电荷等性质，可以精确地控制药物的载荷效应和释放动力学。

       最常见的聚合物NPs形式是纳米囊(nanocapsules，被聚合物膜或外壳包围的空腔)和纳米球(nanospheres，固体基质体系)。在这两大类中，NPs被进一步划分为聚合体囊泡（polymersomes）、胶束（micelles）和树状大分子（dendrimers）。

       聚合体囊泡polymersomes是人工囊泡，它们可与脂质体相媲美，但能够提高稳定性和药物滞留效率，使其成为向细胞质递送治疗药物的有效载体。通常用于这些用途的聚合体囊泡包括聚乙二醇(PEG)和聚二甲基硅氧烷(PDMS)。

       胶束micelles，自组装形成具有亲水核心和疏水涂层的纳米球，这可以保护水性 药物的运输和改善循环时间。胶束可以装载从小分子到蛋白质的各种药物类型，并已在临床试验中用于递送癌症治疗药物。

       树状大分子dendrimers是一种高度树突状的聚合物，具有复杂的三维结构，其质量、尺寸、形状和表面化学可以被高度控制。树状大分子外部的活性官能团可以使生物分子或造影剂偶联到表面，而药物可以装入内部。树状大分子可以装载许多类型的货物，但最常见的研究是核酸和小分子的递送。在这些应用中，通常使用带电荷的聚合物，如聚乙亚胺(PEI)和聚氨基胺(PAMAM)。目前有几种树状高分子产品正在进行临床试验，如抗炎剂、转染剂、外用凝胶和对比剂。

       总的来说，聚合物NPs由于具有生物可降解性、水溶性、生物相容性、仿生性和贮存稳定性，是理想的药物输送材料。它们的表面可以很容易地修饰成额外的靶点，这使得它们能够将药物、蛋白质和遗传物质输送到目标组织，在癌症医学、基因治疗和诊断方面发挥重要作用。然而，聚合物NPs的缺点包括增加粒子聚集和**的风险。目前只有少量的聚合物纳米药物得到FDA的批准并用于临床，但聚合物NPs目前正在进行大量临床试验。

       3、无机NPs

       金、铁和二氧化硅等无机材料已被用于合成纳米结构材料，用于各种药物传递和成像应用(图1)。这些无机纳米材料经过精确配制，可以被设计成各种尺寸、结构和几何形状。金纳米颗粒 (AuNPs)的研究最为深入，被用于各种形式，如纳米球、纳米棒、纳米星、纳米壳和纳米材料。此外，无机NPs由于其基材本身的特性，具有独特的物理、电、磁和光学特性。例如，AuNPs在其表面拥有自由电子，这些电子以取决于其大小和形状的频率持续振荡，从而赋予了它们光热特性。

       氧化铁是另一种常见的无机NPs。氧化铁NPs占据了FDA批准的无机NPs临床研究的绝大多数。磁性氧化铁NPs由Fe3O4或Fe2O3组成，在某些尺寸上具有超顺磁性，并成功地运用在造影剂、药物递送载体和热治疗等方面。其他常见的无机NPs包括磷酸钙和介孔氧化硅NPs，它们都已成功地用于基因和药物传输。

       由于其磁性、**或等离子体特性，无机NPs在诊断、成像和光热疗法等应用中具有独特的资格。大多数具有良好的生物相容性和稳定性。然而，由于溶解度低和**问题，特别是在使用重金属的配方中，它们的临床应用受到限制。

       精准医学中的NPs

       精准医学拓展了临床治疗方法，克服了传统的“一刀切”治疗方法的许多限制，提高了治疗效果。在肿瘤学中，通过生物标记和伴生诊断对患者进行分类已成为药物开发的标准，因为大多数癌症纳米药物在未分类的研究中未能产生积极的结果。NPs开始针对特定的患者群体进行开发。由于NPs克服了目前递送药物的许多限制，潜在地提高了精准药物的效力和治疗效果，它们可以使更多的患者有资格参加临床试验，并从个体化治疗中获益。

       自2015年“精准医疗倡议”（the Precision Medicine Initiative，PMI）启动以来，纳米材料在精准医疗中的应用已经出现了。例如，一项早期检测胰 腺癌的血液测试分析了吸附在氧化石墨烯纳米薄片上的个性化的生物分子冕。氧化石墨烯可以结合少量白蛋白的独特特性，使其能够强吸附存在于血浆中的低水平蛋白质。其他研究使用磁性NPs或AuNPs，它们在生物标记物检测分析中使用简单，与需要大量样品处理的现有方法相比节省了时间和金钱。

       除了诊断筛查，NPs的一些治疗应用旨在重塑肿瘤微环境，促进颗粒积累和渗透，从而提高药物疗效，并/或使肿瘤对特定治疗敏感。例如，与肿瘤相关的内皮细胞可以被NPs传递的microRNA操纵，这改变了肿瘤的血管系统，从而使肿瘤对传统的癌症疗法敏感。类似的生物激发的脂蛋白已被用于重塑肿瘤，并使NPs对癌细胞的可及性提高27倍。使用光热NPs可提高CAR-T细胞的浸润性和抗固体瘤活性。NPs还可用于调节免疫激活或抑制，使癌细胞对治疗敏感，使异质性环境均质化，从而使更多的患者对精准治疗有反应或者符合治疗标准。

       综上所述，NPs与精准医疗的结合相互促进彼此领域的发展。精准医疗对于患者的分类可以加速众多为特定患者人群开发的NPs的临床转化。相反，NPs通过提高精准药物的递送和功效，让更多的患者纳入分类人群，从而增加精准医疗的成功率，使患者获益。开发用于精准医疗的NPs是一个高度可定制的过程。这种精心设计的方法能够调整治疗药物的药代动力学，以符合溶解度、给药或生物分布的要求，并已在研究中取得成功。

       参考文献

       [1] Mitchell, M.J., Billingsley, M.M., Haley, R.M. et al. Engineering precision nanoparticles for drug delivery. Nat Rev Drug Discov (2020). https://doi.org/10.1038/s41573-020-0090-8