使用无定形固体分散体（ASDs）体系，将药物活性成分分散于亲水、水溶性赋形剂或基质中，是目前提高难溶性 药物生物利用度的公认策略。然而，通常得到的材料生产效率也相对较低。更具体地说，对于高载药量的片剂而言，流动特性和可压性也并非最理想的状态。ASDs可通过不同的工艺路线制备，包括喷雾干燥（SD）和热熔挤出（HME）等，生产具有相同成分但物理性能不同的分散体。因此，在提高生物利用度并确保稳定性的限制条件下，存在控制加工性能的空间。

       本说明总结了爱尔兰利莫瑞克大学伯纳尔研究所的研究人员在解决ASDs表征方面的问题时所完成的工作，同时解释并预测了样品在下游工艺性能方面的差异1。在详细的研究中测量并比较了SD和HME两种方法所生产的ASDs形貌和流动性，确定影响加工行为的潜在差异。结果验证了运用动态、剪切和整体测试考察ASD，对于全面且与工艺相关的表征而言极具价值。

       实验方法：准备固体分散体

       伊曲康唑（ITZ - Xi an Liphar Biotech Ltd, Xi an City, China）、Soluplus（BASF, Ludwigshafen, Germany）和HPMCP HP-55（羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯- Shin Etsu, Chiyoda, Japan）的三元ASDs使用喷雾干燥和热融挤压法合成。

       选用实验室规格的喷雾干燥仪（Büchi B290, Essen, Germany），使用30-40-30 w/w比例的ITZ-Soluplus-HPMCP于二氯甲烷-甲醇溶液中进行喷雾干燥。采用浓度为10% w/v的溶液，喷嘴直径0.7mm。所有的处理条件均参考之前的实验，得到的粉体立即转移到不锈钢盘中，然后于真空烘箱中储存一夜，确保残留的溶剂完全清除。随后，粉体储存于密封的玻璃瓶中，再置于干燥器中，下方放置脱水分子筛。

       使用热融挤压法生产ASD时，使用435µm筛分HPMCP，去除大颗粒。然后手动预混合比例为30-40-30 w/w的ITZ-Soluplus-HPMCP混合物，并加入双螺杆挤出机（Three-Tec GmbH, Seon, Switzerland）。加料填充入模具，挤出机的加热区域温度控制在80、110、120、140和150°C；螺杆转速设定为15 rpm。同样地，以上这些处理条件都是基于之前的实验。所得挤出物经过1分钟的研磨（Retsch Mixer Mill MM 400, Haan, Germany），而后筛分得90 - 435µm和 <90µm的部分，分别存储于喷雾干燥样品相同的条件下。

       将收到的样品ITZ、Soluplus、HPMCP、预挤压的原料混合（物理混合）和制备得到的ASDs进行电镜扫描（SEM - Jeol CarryScope JCM 5700, Tokyo, Japan）和粉体测试（FT4粉体流变仪, Freeman Technology, Tewksbury, UK）--测量动态、剪切和整体特性--采用仪器的标准测试程序2。此外，还进行了模拟压实，真密度测量，处方/压片和体外溶出测试。然而，本案例中仅讨论样品形貌和粉体性质的差异，及其对加工行为所存在的潜在影响。详细研究请参阅文献1。

       ASD制备方法的影响：（1）颗粒形貌

       扫描电镜图显示三种原料颗粒的形貌差异非常大（图1 A - D）。伊曲康唑颗粒表面较为平滑，呈楔形，晶体尺寸约为40µm×10 µm。而Soluplus的颗粒形状更规则，几乎都是球形，直径约为250µm。HPMCP颗粒为细长、茧状或荚状的结构，表面光滑但有破损；颗粒尺寸约为350µm×70µm。原料混合物的图像也可以看出伊曲康唑与赋形剂相比更细小。

图 1：电镜图A至D，原料：

伊曲康唑 (x2000)、Soluplus (x50)、

HPMCP (x430)、物理混合物 (x50)

       E至H，ASDs：HME&BM <90µm部分 (x250)、HME&BM 90 - 450µm部分 (x250)、SD (x250)、SD (x1000)

       两种ASDs在形貌上具有明显的差异。热熔挤出和球磨（HME&BM）后，产生的颗粒不规则，表面粗糙（图1 E和F）。细颗粒的部分其尺寸约为50 µm×55 µm；粗颗粒的部分其尺寸约为240 µm×350 µm。相较之下，喷雾干燥（SD）所得颗粒为较小的空心球。SD样品是由直径小于30µm的整球或爆裂球组成，绝大多还有部分约40 - 60µm的皱褶球团聚物，而皱褶小球则小于10µm（图1 G和H）。从溶出的角度而言，细颗粒存在明显的优势，但往往流动性也较差，加工中的表现也不理想。

       ASD制备方法的影响：（2）动态粉体特性

       动态测试中测量桨叶精确旋转穿过粉体时施加在桨叶上的轴向和旋转力所产生的流动能。使用25 ml测试容器，测量原料、物理混合物和两种ASDs的动态特性来评估稳定性、流速敏感性和充气敏感性2，其中物理混合物无充气数据。

(a)

(b)

图 2：稳定性和变流速测试（Stability and variable flow rate）可知HPMCP，

尤其Soluplus的流动特性如何随着重复测试而变化，

以及喷雾干燥ASD对流速的敏感性（Flow rate index）。

       稳定指数（Stability Index, SI）值接近于1表明伊曲康唑、物理混合物和两种ASDs相对稳定（见图2a和b）。Soluplus和HPMCP的SI值分别为1.91+/-0.35和1.35+/-0.17，稳定性较差（图中未绘制完整的数据点）。由于这两种材料都是聚合物，这种不稳定性可能与静电的积聚有关。

       所有测试材料的流速指数（Flow Rate Index, FRI）值均在1.5至3.0的范围内，但SD ASD样品的FRI值为3.73（见图2a和b）。通常粘性粉体FRI值>3.0，因此喷雾干燥所得的细颗粒其结果也与这一情况吻合。SD ASD明显与HME&BM ASD存在差异，后者FRI值为1.40，表明加工过程中两种材料对流速变化的响应明显不同。这一参数与加工性能直接相关3，所得结果也与混合和填料等单元操作密切相关。

图 3：充气测试进一步区分两种ASDs，

充气明显改变了HME&BM样品的流动能，

而充气对SD样品的影响较小。

       充气测试中气流速度高达10 mm/s，原料与ASDs对于所引入的空气具有不同的响应（见图3）。伊曲康唑的充气能比（AR）值为1.62 - 3.51，接近典型值范围（2 - 20）中较不敏感的一侧。对于粘性较强的粉体，较大的颗粒间作用力阻碍了空气流经单个颗粒，抑制了润滑和流化作用，流动能降低。因此，粘性较强的粉体充气时相对不易变化，并且具有较低的AR值。伊曲康唑较小的粒径和楔状的形貌减弱了颗粒间相互作用，抑制了颗粒间运动，从而理论验证了AR值结果。

       HPMCP和Soluplus的AR值都较低，分别为1.38 - 1.68和0.45 - 0.54，表明两者在测试范围内都不受到充气的作用。HPMCP颗粒的粒径和形状都导致其低效的堆积，其实密度的数据也证实了这一点（见下文）。任何水平方向的堆积都增加了向上推动颗粒的可能性，但开放的堆积结构使得空气很容易通过粉体。通过严格模拟的方法，颗粒相对较大且形状规则的Soluplus粉床也可能带有颗粒团，透气性较好，进一步减少了充气所造成的影响。赋形剂明显改善了流动性，实际上也与静电积聚相关，而非受到充气的作用。

       SD ASD样品具有较低的AR值，为1.73 - 2.02。考虑到颗粒粒径和表面织构（许多粒径范围<10µm）以及明显的团聚趋势，对于充气较低的敏感性实际归因于较大的颗粒间粘结力。相比之下，HME&BM的AR值很高，为45.9 - 58.2。由于样品为筛分前进行的测试，因此粒度分布较宽，相比SD样品的中值粒径较大。对于HME&BM样品而言，气流向上流经颗粒时润滑了颗粒间相互作用，流动性增强，诱导了流化行为，同时流动能急剧下降。不同制备方法所得的ASDs对于气流的响应存在显著的差异，因此对例如Würster包衣、流化床微胶囊化、气动操作和压片等工艺过程会产生重大的影响。片混合物的中模填充效率与其对空气的响应直接相关，因为空气必须快速从模具中逃逸才能形成有效的填充。

       ASD制备方法的影响：（3）剪切特性

       动态测试作为工艺相关研究中，最 具信息量的粉体测试技术，剪切盒测试对理解中、高应力下的粉体行为以及优化料斗性能而言都特别重要。因此，测量剪切特性也补充了动态粉体测试。通过测量一个固结粉体平面相对于另一个平面剪切所需的力来获得剪切盒特性。

图4/表1：剪切测试表征了粉体在中、

高应力下的行为，对料斗性能的说明和控制尤其重要。

       使用1ml和10ml测试容器对伊曲康唑、原料混合物和两种ASD进行剪切盒测试。

       伊曲康唑、原料混合物和两种ASDs的屈服轨迹图和剪切参数列于表1。伊曲康唑的流动函数（ffc或FF）为2.03 +/- 0.03，而原料混合物的流动函数为1.98 +/- 0.25。可见两者位于粘性、高粘性粉体的界限（ffc = 2）。SD样品ffc为3.45 +/- 0.18，归为粘性样品，而HME&BM样本ffc明显较高，为57.01 +/-53.62，表明该样品能够自由流动。虽然相比自由流动的HME&BM ASD样品，粘性粉体的重复性非常好，误差非常小，但事实上重复性仍是目前剪切盒测试方面公认的挑战。

       针对流动性相似的材料，使用无约束屈服强度（UYS）能对其进行排序区分，UYS值越高通常粉体粘性更强。内摩擦角（AIF）作为屈服轨迹的斜率（见图4），说明了粉体对递增的固结条件所具有的敏感程度，内摩擦角越大，敏感程度越大。同时，两种原料的AIF值最高，HME&BM样品的（44.09+/-8.75o）明显高于SD样品的（27.75 +/-0.61o）。这一性能的差异也与包装、运输和料斗卸料等行为极其相关。

       ASD制备方法的影响：（4）整体密度

       除了动态和剪切特性之外，粉体整体特性例如密度、透气性和可压性等也有助于更全面地理解粉体行为。此外，测量振实引起的密度变化也是一种简单、传统的流动性量化方式。为了表征样品，使用FT4粉体流变仪的标准测试生成三种原料和两种ASDs的"预处理"松装密度。将这些结果与简单"测量"的松装密度进行比较，其中简单"测量"指将样品从储存容器中倾倒至预先称重的量筒中。使用这两个值生成振实密度，获得豪斯纳比（HR）和卡尔指数（CI -也称为卡尔压缩指数）4。

       预处理过程中仪器桨叶向下行径，轻微地搅动粉体，使之处于均质、松散的状态。有助于生成可重复的结果，"预处理"松装密度的数据足以验证这点。从测试结果的绝 对值来看，HPMCP和SD ASD样品的密度最小。如前所述，HPMCP的结果归因于大粒径、不规则颗粒其相对低效的堆积状态。而SD样品细颗粒间的高粘结力，导致粉床结构夹带空气，密度也较小。

       概括地说，"测量"松装密度值与预处理的结果基本一致，然而伊曲康唑也存在明显差异，因为该样品粘性较强并且对固结的响应较大。这也说明某些特定的粉体容易夹带或逸出空气，从而改变松装密度，而"测量"松装密度的技术无法控制这种影响。相对于预处理的结果，两种ASD样品的"测量"松装密度都明显较低，这表明样品可能发生一定程度的脱气和重排，从而形成均质、有效的堆积状态。

       由以上数据可得，虽然松装密度为粉体特性提供了有用的见解，但振实密度比却无法灵敏地区分出两种ASDs。仅仅可以说明HME&BM样品的流动性较差（豪斯纳比为1.35～1.45），而SD样品的流动性更差（豪斯纳比为1.46～1.59）。而这一结果也与剪切和动态数据相反，说明这些样品在特定的单元操作中可能表现出不同的性能。这些结果也显示了测量未预处理松装密度时存在可变性，相应的振实密度方法也存在不确定性，无法可靠地区分粉体。

       结论

       本文研究结果表明动态、剪切和整体特性的组合，能够很好地评估ASDs的加工性能。同时也强调了仅使用剪切数据或依赖于传统振实密度方法，是存在局限性的。虽然剪切盒测试针对特定的应用，但对于粘性较小的材料或含有大颗粒的材料而言，这一方法的可靠性明显降低。振实密度法所提供的结果可变性大，受制于样品的初始状态以及所采用的方法。与剪切测试类似，无法直接量化粉体对空气的响应，或是所用剪切速率下的变化。相比之下，动态测试直接量化了这些特性，提供了非常有价值的数据能与过程直接相关。这些信息验证了在确保加工效率和高水平生物利用度的情况下，应用ASD技术这一工作所付出的努力。

       参考文献/延伸阅读

       1 M. Davis, C. Potter and G. Walker, 'Downstream processing of a ternary amorphous solid dispersion: The impacts of spraying drying and hot melt extrusion on powder flow, compression and dissolution' International Journal of Pharmaceutics, 544 (2018) 242-253

       2 R. Freeman, 'Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders - A comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell,' Powder Technology, 174 (2007) 25-33.

       3 T. Freeman and B. Armstrong 'Using powder characterisation methods to assess blending behaviour' 通过链接下载白皮书： https://www.freemantech.co.uk/news/using-powder-characterisation-methods-to-assess-blending-behaviour

       4 Powder Flow 参见： https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/harmonization/gen-chapter/g05_pf_30_6_2004.pdf

作者简介 — Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司总经理

       自20世纪90年代末，Tim Freeman作为粉体表征公司富瑞曼科技有限公司的总经理，在FT4粉体流变仪®和通用型粉体测试仪的设计和持续发展方面发挥了重要作用。Tim与各专业机构合作并参与行业活动，对促进粉体加工领域的发展做出了
杰出贡献。

       Tim拥有英国萨塞克斯大学的机电一体化学位。他是美国结构化有机微粒系统工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 许多项目组的导师，并经常组织粉体表征和加工领域的行业会议。作为美国药学科学家协会 (AAPS) 的“过程分析技术”焦点小组的前任主席，Tim是制药技术编辑顾问委员会的成员，以及《欧洲药物评论》杂志的行业专家组成员。Tim还是化学工程师学会“颗粒技术”特别兴趣小组的委员会成员、ASTM负责粉体和松装固体的特性和处理的D18.24小组委员会副主席，以及美国药典 (USP) 通论 — 物理分析专家委员会 (GC-PA EC) 的成员。