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NMN:走在“封神”路上的明星原料药

https://www.cphi.cn   2021-01-20 10:26 来源:CPhI制药在线 作者:云天

NMN作为新生明星原料药,其全名烟酰胺单核苷酸,是烟酰胺磷酸核糖转移酶的反应产物,在机体内主要作为NAD+的关键前体,通过转化发挥生理功能,如激活NAD+底物依赖性酶Sirt1(组蛋白脱乙酰酶)、调节细胞存活、死亡以及维持氧化还原状态等。

       NMN作为新生明星原料药,其全名烟酰胺单核苷酸,是烟酰胺磷酸核糖转移酶的反应产物,在机体内主要作为NAD+的关键前体,通过转化发挥生理功能,如激活NAD+底物依赖性酶Sirt1(组蛋白脱乙酰酶)、调节细胞存活、死亡以及维持氧化还原状态等。研究证实,NMN水平与心脑血管疾病、神经退行性病、糖尿病和肥胖等多种疾病相关,让我们一起来看一看。

NMN结构式

       图一 NMN结构式

       从药用作用来看,NMN目前已经证实的功能包括:

       1. 缓解和改善缺血性心脑组织损伤

       a. 脑卒中治疗作用。脑卒中是一种由脑部血液循环障碍引起的急性脑血管病,具有高死亡率和高致残率的特点。研究发现,NMN可激活Nampt-NAD+途径,保护脑神经,以及促进血管及神经再生,对脑出血和脑出血转化造成的神经损伤有良好的保护作用,因此是潜在的抗卒中药物。

       b. 心脏缺血再灌注治疗作用。心脏缺血再灌注是一种致命性缺血性损伤,该过程伴随难以避免的心肌细胞死亡、严重脏器功能障碍。缺血预处理(IPC)是一种通过激活Sirt1介导的内源性防御机制,可保护短暂缺血再灌注过程中的心肌活力。研究表明,NMN可通过模拟缺血预处理(IPC)的保护作用保护心脏。

       2. 改善氧化相关退行性疾病和机体机能障碍

       a. 阿尔茨海默氏病治疗作用。研究发现,线粒体结构和功能的异常是阿尔茨海默氏病的致病因素之一,而NMN促进线粒体的能量代谢,对改善认知功能、记忆功能有重要作用。

       b. 帕金森病治疗作用。研究证实,NMN能够提高神经细胞存活率,稳定NAD+以及ATP水平,抑制细胞凋亡,抵御能量损伤,改善线粒体抑制剂诱导能量代谢障碍,从而有益于帕金森病的治疗。

       c. 血管障碍治疗作用。研究证实,NMN能降低血管氧化应激反应,改善主动脉硬化以及血管功能障碍;此外,NMN能减少血管中胶原蛋白积累,而增加动脉弹性蛋白的积累,降低人体动脉硬化,从而延缓脉老化。

       d. 此外,NMN还被证实具有治疗急性肾损伤作用、治疗视力退行性疾病等作用。

       3. 治疗代谢性疾病

       NMN在代谢性疾病上主要用于糖尿病及肥胖的改善上。研究发现,NMN可,通过参与葡萄糖代谢、抗炎以及凋亡过程,从而改善高果糖小鼠的胰岛功能;此外,NMN可通过催化哺乳动物NAD+的生物合成,改善胰岛功能,从而恢复胰岛素分泌;并且,NAD+水平上升,可增强线粒体能量代谢,进而达到与运动相似的减肥效果。

       在我国,NMN也越来越受关注,其原料药需求在不断加大。因此,笔者在此为大家展示两条合成工艺供大家参考。

NMN合成工艺一

       图二 NMN合成工艺一

       其一是Mikhailopulo等人开发的以三苯甲酰基-β-D-核糖(2)为起始原料, 经溴代、烟酰胺取代、脱苯甲酰基保护基、磷酸化制得目标产物NMN。该方法步骤较短,总收率较高。但存在环境不友好、原料较贵等问题。

NMN合成工艺二

       图三 NMN合成工艺二

       其二是根据工艺一的改良工艺。该工艺以乙酰核糖为原料,同样是经溴代、烟酰胺取代、脱苯甲酰基保护基、磷酸化制得目标产物NMN。与路线一相比,该工艺具有原料廉价易得,反应条件更为温和,原子经济性高等特点。

       总而言之,研究人员一直没有停止过对NMN更优工艺的开发,于此同时,随着NMN的研究不断深入,其药用需求还会不断增大。其次,NMN的保健功能被海外相继认可,在海外保健食品方面的需求也有望实现大幅增长,是一个值得关注的药物和潜在保健食品。

       参考文献:

       1. Progress on research and application of nicotinamide mononucleotides, 2018;

       2. Progress in Synthsis of β-Nicotinamide Mononucleotide,2020;

       3. Advance in Synthesis of β-Nicotinamide Mononucleotide,2020.       

       作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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