近日，北京盛诺基医药科技股份有限公司公布了旗下核心产品阿可拉定（Icaritin，图一）临床研究最新进展，该药物对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的有效性、安全性的前瞻性、随机对照、双盲双模拟、全国多中心的临床III期试验达到了主要终点，显示阿可拉定上市指日可待。

       图一 阿可拉定（Icaritin）结构式

       阿可拉定主成分是淫羊藿苷元(anhydroicaritin)，为类黄酮类化合物，别名为脱水淫羊藿素，天然存在于小檗科植物淫羊藿中，但含量很低。目前，淫羊藿苷元主要以淫羊藿苷为原料，采用酶解法、酸解法、酶解酸解相结合法及化学合成法制备。

       作为中药提取物，阿可拉定是我国原创新药。目前，该药物已经被证实的药理活性包括：

       a. 雌激素样作用；

       b. 调节免疫作用；

       c. 促细胞分化作用；

       d. 神经保护作用；

       e. 骨保护作用；

       f. 壮阳作用；

       g. 抗肝损伤及肝纤维化作用；

       h. 抗异常增生作用；

       i. 抗肿瘤作用；

       j. 降血糖作用。

       肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占肝原发性肿瘤九成，具有高发病率、高致死率的特点，是全球性人类重大疾病。研究显示，阿可拉定在人肝细胞癌细胞系中具有抑制肿瘤生长、抑制肿瘤细胞活力、诱导细胞凋亡等作用，是潜在的小分子靶向药物。

       在抗肝癌作用机制上，阿可拉定主要是通过IL-6/STAT3、IGF1/STAT3、MAPK/ERK等信号通路发挥作用，抑制肿瘤细胞增殖，降低细胞活力，诱导肿瘤细胞大量凋亡；此外，阿可拉定还具有免疫调节功能，能诱导免疫抑制细胞分化，降低免疫抑制水平。研究证明，超六成肝癌患者显示STAT3高度激活，STAT3激活同时预示着肝细胞癌较高的恶性程度。利用肝细胞特异性敲除STAT3小鼠研究二甲基亚硝胺诱导肝细胞癌模型的研究结果显示：肝细胞特异性敲除STAT3小鼠的肝细胞癌发生率比对照组低6倍，并且肿瘤体积较小，说明STAT3与肝细胞癌细胞增殖存活密切相关。阿可拉定可作用于STAT3相关通路，也正是其抗肝癌的关键所在。

       此外，阿可拉定还被用于黑色素瘤、T淋巴细胞瘤、肾细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌等多种肿瘤疾病的治疗。其作用机理如图二所示，具体来说：抗黑色素瘤主要通路为IL-6/JAK/STAT3；抗T淋巴细胞瘤主要通路为JAK/STAT3和PI3K/AKT通路；抗肾细胞癌主要通路为JAK/STAT3；抗乳腺癌主要通路为MAPK/ERK；抗前列腺癌主要靶点为Androgen Receptor（AR）Signal；抗子宫内膜癌主要通路为MAPK/ERK。

       图二 阿可拉定抗肿瘤主要调控的信号通路

       据悉，此次阿可拉定针对肝癌的三期临床研究是经我国药品监督管理局（NMPA）批准，由中国工程院院士孙燕和南京中医药大学附属八一医院秦叔逵共同牵头，组织了全国28家研究中心联合开展。该临床实验采用了复合生物标志物适应性富集设计，目前已经入组晚期肝细胞癌共280余例。现有结果显示，阿可拉定主要疗效终点总生存（OS）期达到了预设的优效界值，与对照组相比具有显著的生存优势，且安全性和耐受性良好。

       总的来说，阿可拉定临床前、临床研究得到了国家"十一五"、"十二五"重大专项的大力支持。基于现有积极的临床数据，其上市只是时间问题，让我们共同期待。

       参考文献：

       1.Advance on the structural modification and activities of icaritin derivative，2020；

       2.Preparation Method and Pharmacological Activity of Anhydroicaritin，2015；

       3.阿可拉定治疗肝细胞癌及其他肿瘤的机制，2016；

       4.北京盛诺基医药科技股份有限公司官网。

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。