摘要

       药品在生产过程中，出现变更非常正常。即使在药品研发能力相对较高的发达国家，一个品种每年的变更控制在5~10个之间，非常常见，且如果涉及的是新品、无菌产品、生物制品等，数量还会更多。而国内，当前对于变更的控制尚不能达到国外先进水平，倘若控制执行再不给力，药品质量安全的风险系数将大大增加。近些年，国内药品行业爆炸性的“药害”事件，很多都是源于生产中变更控制不力！

       01

       GMP体系~变更定义

       在GMP体系中，变更~是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等多方面提出的涉及来源、方法、控制条件的变化。可以说，为了提高产品质量，以生产出安全、有效、稳定的产品为目的所做的更改都可视为变更。而这些变化是一种主动的预先计划的改变，可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。变更的范围包括原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、生产工艺、操作规程、厂房、设施、设备、仪器的变更。

       02

       GMP体系~变更分类

       根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度，以及变更是否能够影响注册、变更时限等，有不同的分类方法，可根据自身实际情况选择适合自身企业的分类方法，变更分类包括但不局限于如下所列：

       重大变更、一般变更和微小变更（目前企业应用的最多）

       重大变更（需要向药监管理部门提交文件申请批准），是指会对产品质量有显著性影响的变更，主要包括：产品注册标准的变更；内包装材质的变更；储存条件、标签、说明书的变更；关键合成路线、主要原料或溶剂、关键工艺参数、处方成分发生改变；运行方式、构造发生改变的设备变更以及生产厂址的变更等。

       一般变更（药政部门备案），是指对产品内在质量（安全性、有效性）存在潜在影响的变更，主要包括：生产、质量的主要设备、设施、仪器的关键部件的更换；关键原辅料的生产合成工艺、质量标准、供应商的改变；清洁方法的改变；包装规格和标签变更；GMP文件的改变等。

       微小变更（不需要向药监部门申请批准或备案），是指对产品的安全性和有效性不会产生影响的变更。这类变更只需写进年度质量报告中。主要包括：设备设施的辅助配件的更换；质量标准未改变的原辅料供应商的变更；中间体生产场地的变更等。

       涉及注册的变更、不涉及注册的变更

       在国内的现行药品生产法律法规中多次涉及到变更的条款，如《药品生产质量管理规范》均明确规定药品生产企业应严格按照注册批准的生产工艺生产；规范中多次提到包括生产工艺规程、操作规程或 SOP 药品储存条件等均应按注册标准进行。

       《药品注册管理办法》更是多处提到了注册中对于变更的具体要求，如变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请；修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的应报补充申请；改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等应报补充申请；变更药品包装标签应报补充申请等。

       03

       GMP体系~变更控制

       GMP体系中，变更控制是保证任何对验证过的工艺、程序、文件、设备、设施、供应商、物料以及电子软件系统的变更在执行前都经过记录、评估和批准。

       变更的主要负责部门，通常是由质量管理部门来协调整个变更控制过程，要承担以下工作：

       1、协助发起人对变更进行评估和分析；

       2、指定所有和这个变更有关的部门来审核，如果变更需要报批国家药品监督管理部门批准，必须通知相关人员进行申报；

       3、将各部门的意见反馈给发起人；

       4、监督在变更过程中需要完成的各项工作是否都按照要求彻底完成；

       5、对变更进行趋势分析。

       对一个已经验证过的系统的变更往往会伴随着无法预知的风险，因此，在一个变更的发起阶段，就应该进行详细的评估来判断这个变更是否必要。这个评估可以从以下方面来进行：

       1、是否是药监部门的要求？

       2、是否影响到员工的安全？

       3、是否是法规符合的要求？

       4、是否会提高产品的质量或生产效率？

       04

       小结/小感

       在刚刚过去的2018，国内制药业所发生一系列的**事件，其中就有很大一部分原因来自生产过程中对于变更的隐瞒，其影响极为恶劣，不但企业自身自食其果，也对整个行业造成了非常大的负面作用！药品，作为特殊的商品，关乎生命，故药品全生命周期的质量控制，自然就极为重要！而由于技术的进步、质量标准的不断提升，生产中相关变更的出现，是非常正常且有意义的事情。虽然GMP追求稳定，而变更的本质不是在挑战稳定，相反，却是为了更为长远的稳定，而我们每个制药人所要做的，就是如何使变更更好的得到控制，更好的为药品的属性服务！

       全文数据：《药品生产质量管理规范》；CNKI数据