奥希替尼，是近年来“替尼类”药物家族中受关注度较高的品种之一。它有很多光环，如“首 个上市的3代EGFR抑制剂”、“阿斯利康研发最快的项目之一”、“不到3年完成临床到上市”、“由2线晋升为1线治疗”、“上市5年年销实现30亿美元”，等等。那么，奥希替尼都有怎样的技术特点？又有怎样的临床特征？本文将尽可能地多做介绍。

       未解决的临床需求

       甲磺酸奥希替尼（Osimertinib mesylate），开发公司为英国的阿斯利康，为不可逆EGFR-T790M抑制剂，基于II期临床的客观缓解率和持续应答时间等数据，获FDA快速批准上市，用于治疗接受EGFR-TKI治疗后EGFR-T790M突变的NSCLC。2015年获批，2017年全球销售额近10亿美元，2019年全球销售额＞30亿美元。

       PS：T790M突变是指EGFR20号外显子中第790氨基酸位点的苏氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代，即T790M，基因水平表现是ACG突变成ATG；T790M改变EGFR酪氨酸激酶结构域构型，TKIs与EGFR结合障碍导致耐药。

       知识产权布局与国内注册状态

       奥沙替尼的核心化合物专利，其PCT申请的国际公开号为WO2013014448A1（申请日2012.07.25），已在美国、日本、中国获得授权；US公开号为US8946235B2，CN公开号为CN104109151A/CN10410916A/CN103702990B（申请日2012.07.25）。

       除化合物专利外，当前的制剂专利国际公开号为WO2015101791A1（申请日2015.01.02），适应症专利国际公开号为WO2015150826A1（申请日为2015.04.02）。

       该品种的国内药品注册，原研公司阿斯利康最早于2014年6月申请化药进口IND，并在这之后相继以5类药、2类药分别进行申报注册，但至今尚无国内制药公司对该品种进行仿制注册申报。

       奥希替尼临床前数据特点

       在EGFR重组酶实验中，奥希替尼对L858R/T790M和L858R型EGFR的IC50分别为1、12nmol·L-1，对野生型EGFR的活性极低，对L858R/T790M型EGFR有效率比野生型EGFR高近200倍。

       在PC9（19Del）或H1975（L858R/T790M）的小鼠异种移植模型中，每日给予1次奥希替尼以剂量依赖性方式诱导肿瘤明显缩小。在这两种模型中，以2.5mg·kg-1·d-1的剂量时开始观察到肿瘤缩小，5mg·kg-1·d-1的奥希替尼组与6.25mg·kg-1·d-1的吉非替尼组相比，吉非替尼组小鼠的肿瘤缩小速度较慢并且在90d后肿瘤再次出现增长，而奥希替尼组的肿瘤在观察期内持续缩小且没有出现反弹。

       体外药动，对体外人肝细胞（肝微粒体）代谢作用广泛，血浆蛋白结合率较高。药物相互作用，对相关的细胞色素P450酶系的IC50值为uM级别；安全性评价，hEGR的IC50值为微摩尔级别，Ames和微核试验均为阴性。

       另，虽然胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体在其激酶结构域中也具有甲硫氨酸，类似于T790M EGFR受体，但奥希替尼及其代谢产物对该受体家族没有活性。

       奥希替尼临床数据特点

       AURA/AURA2：针对411例（67.9％为EGFR19外显子缺失，28.7％则为L858R突变）至少接受1次EGFR抑制剂治疗的EGFR-T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验显示，397名患者中ORR为61％，客观反应人数为242名，其中有240人出现部分应答（PR），2人出现完全应答（CR）。

       AURA3：奥希替尼对比铂类联合培美曲塞化疗治疗经一线EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC的随机III期临床，结果显示419例T790M突变患者（2:1随机分配至治疗组和铂类联合培美曲塞化疗组），奥希替尼组较培美曲塞化疗组PFS明显改善，分别为10.1vs4.4个月，ORR也明显优于化疗组，分别为71%vs31%，中位缓解持续时间奥希替尼组达到9.7个月，而化疗组仅为4.1个月。奥希替尼最常见的相关不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%），≥3级治疗相关不良事件发生率为6%，明显低于化疗组34%。此外，在AURA3研究脑转移亚组分析中，伴有CNS转移的患者116例，其中可评估疗效患者46例；奥希替尼组的ORR和中位DOR分别为70%和8.9个月，明显优于化疗组的31%和5.7个月。表明奥希替尼是具有CNS转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的首选治疗方案，可以避免全脑放射造成的认知功能障碍。

       在临床试验中，奥希替尼表现了较好的耐受性，其不良反应发生率要明显低于第1、第2代EGFR-TKI；在240mg/d剂量下，没有观察到中毒反应。最常见的不良反应发生率为腹泻（42%），皮疹（41%），皮肤干燥（31%），神经**（25%），4.4%的病人因为耐受性原因，减少给药剂量或终止治疗。导致剂量减少或者治疗中断的主要原因是QT间期延长（2.2%）和嗜中性白血球减少症（1.9%）；严重不良反应的发生率为2%，主要是导致肺炎和肺栓塞。

       曾经的同期竞品-Rociletinib（CO1686）

       奥希替尼的早期竞争对手，并非我国国内的阿美替尼、艾维替尼、艾氟替尼，而是Clovis Oncology Inc开发的Rociletinib（CO1686），但可惜的是，其在数据方面一直未能突破奥希替尼。如奥希替尼I期临床的AURA试验ORR达77%，中位PFS为19.3月；而Rociletinib的I/II期TIGER-X研究数据显示，46名有T790M突变患者的ORR为59%，且主要不良反应是高血糖。且由于在数据方面整体未能赶超奥希替尼，在最后的NDA阶段，FDA咨询委员会以12:1的投票结果否决了Rociletinib的上市申请。

       上市后的临床试验进展

       奥希替尼自上市至今，临床试验一直没有中断，比如在我国国内原研公司阿斯利康仍在进行着多项临床试验。

       未来

       奥希替尼在上市之初，外界对该品种的市场预期为30亿美元，AZ仅用4年的时间即实现了这一预期；且随着一线治疗的全面铺开，奥希替尼的能量还在更大地释放；但其不可避免的耐药问题，也正在明显地呈现出来。对此，原研AZ已经开展了部分临床试验来试图解决T790M继发的突变问题，尤其是在联合用药方面；而与此同时，EGFR-TKI 4代药物的开发已经在路上；故，针对于EGFR-TKI的研发之路，还将继续火热下去！

       参考来源：

       1.PDB-http://www1.rcsb.org/structure/6LUD

       2.临床试验登记官网http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

       3.Mechanisms of osimertinib resistance and emerging treatment options. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2020.07.014

       4.Beyond osimertinib: The development of 3rd-generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. doi.org/10.1016/j.jtho.2020.11.028Get

       5.Osimertinib and other third-generation EGFR TKI inEGFR-mutant NSCLC patients. doi:10.1093/annonc/

       6.第3代EGFR抑制剂OsimertinibMesylate.CNKI

       7.非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及治疗策略.CNKI

       8.非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展.CNKI

       9.FDA官网

       10.CDE官网