在免疫治疗与靶向治疗快速发展的背景下，联合治疗成为了大势所趋。在当前所有的这些药物组合中，热度很高的，当属"可乐组合"，也即帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂）与仑伐替尼（商品名：乐卫玛，针对抗肿瘤血管生成的小分子抑制剂）的组合，分别取自于两种药物商品名的第一个拼音。帕博利珠单抗的江湖地位自然不用多说，但是仑伐替尼的潜力也不容小觑。所以"可乐组合"从诞生之初就吸引了足够的眼球与关注度，下面，笔者将从临床应用角度对这一组合进行剖析，希望能够给大家的系统学习提供一定的帮助。

       "可乐组合"的原理

       帕博利珠单抗属于针对PD-1/L1的免疫检查点抑制剂，而仑伐替尼属于抗肿瘤血管形成的小分子抑制剂， 这便为两者的联合创造了可能。在具体的联合机理上，异常增生的肿瘤血管形成可以营造免疫负环境，也即会加深免疫耐受。如果在此基础上使用抗血管形成治疗重塑肿瘤血管的话，负向的免疫微环境就有可能会向正向转变，与此同时，免疫治疗自身释放出来的干扰素能够进一步重塑血管，最终会产生更多的免疫效应细胞浸润，从而发挥协同抗肿瘤效应。

       "可乐组合"的临床疗效

       1. 肺癌：有效率33%，控制率达80%！

       2020年初，临床肿瘤学杂志（JCO）公布了一项IB/II期临床试验的研究结果，该研究共纳入21例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，分别采用帕博利珠单抗+含铂双药化疗vs帕博利珠单抗+含铂双药化疗+仑伐替尼作为治疗方案，旨在比较两种方案对转移性NSCLC治疗中的安全性和有效性。

       结果显示：

       ①联合治疗组的总体有效率（ORR）达到了33%，其中有1例完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为80%。

       ②中位缓解持续时间（DOR）达到了10.9月，中位无进展生存时间为5.9月。

       ③无论PD-L1表达水平高低，帕博利珠单抗+仑伐替尼可作为多线治疗失败后的挽救治疗。

       该研究表明，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在晚期NSCLC的后线治疗中展现了强大的疗效。

       2. 可乐组合治疗胆管癌，或可成为晚期胆道肿瘤一线疗法

       本研究为一项单臂试验，共纳入32例晚期胆管癌患者，接受帕博利珠单抗+仑伐替尼的非一线治疗。患者中位年龄为56.5岁（49.5-68.5岁）；16例为肝内胆管癌（ICC），10例为肝外胆管癌（ECC），6例为胆囊癌（GBC），所有组织病理学亚型均为腺癌；87.5%的患者ECOG评分状态在0-1，其中18例（56.25%）为低分化胆道肿瘤。

       治疗结果显示：32例患者中，53%（17例）的患者疾病稳定（SD），25%（8例）部分缓解。ORR为25%， DCR为78.1%， mPFS为4.9个月， mOS为11.0个月。

       至于耐受性方面，疲劳（25例，78.1%）是最主要的症状，大多数不良事件安全、可控，不良事件最高是4级（仅有1例胃出血）。

       分析发现，PD-L1表达阳性组（N=11）比PDL1表达阴性组（N=21）表现出更长的PFS（6.3 vs. 4.5个月，P=0.005）和OS（20.7 vs. 8.4个月，P=0.03），说明PD-L1表达水平是一个潜在的预后因子。

       该免疫联合疗法为晚期胆管癌患者提供了一种新选择，或可成为晚期胆道肿瘤一线疗法。

       3. 可乐组合治疗PD-1经治黑色素瘤，ORR达31%

       LEAP-004 II期研究纳入了103例既往接受过PD-1/PD-L1单抗或CTLA-4单抗或其他疗法后进展的晚期黑色素瘤患者，使用帕博利珠单抗和仑伐替尼治疗。入组的患者中，36.9%患者为BRAF V600突变阳性，61.2%患者既往接受过≥2线治疗，32%患者接受过BRAF抑制剂±MEK抑制剂，28.2%患者既往接受过PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗治疗。

       结果显示，BIRC评估的总人群ORR为21.4%，DCR为65.0%，中位DoR为6.3个月。在免疫治疗耐药的患者中，帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗的ORR达到31.0%。总人群的中位PFS为4.2个月，中位OS为13.9个月。

       从以上数据来看，对于免疫治疗耐药的患者，使用同类药物PD-1单抗帕博利珠单抗，再联合上仑伐替尼可以取得令人满意的疗效。相信在未来，靶向+免疫组合可能是黑色素瘤的新突破方向。

       4. 子宫内膜癌：二线治疗CR达10.6%！成"可乐"组合第一个获批适应证

       2019年9月，"可乐"组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。

       纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR，中位PFS为7.4个月。

       这是一项单臂、多中心、开放标签、多队列的试验，纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，这些患者每天口服20mg仑伐替尼，每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗。主要研究终点为ORR和DoR。

       研究结果：

       ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR；

       mDoR：未达到，69％（n = 25）的患者DoR≥6个月。

       由此可见，帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗晚期复发性子宫内膜癌效果明显，并且此次获批让不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的子宫内膜癌患者在疾病复发时有药可医。

       5. 可乐组合治疗胃癌有新突破

       EPOC1706研究是一项开放标签、单臂的II期试验，旨在评估"K药+仑伐替尼"在晚期胃癌和食管-胃结合部腺癌患者中的疗效和安全性。

       研究总共入组了29例复发或转移性的胃癌患者（27例pMMR，2例dMMR；14例为一线治疗，15例为二线治疗），没有HER2阴性、PD-L1表达水平阳性等限定。中位随访时间为12.6个月。

       患者每天口服20mg仑伐替尼+每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗，直至疾病进展或不可耐受的**。为了评价抗肿瘤效果，研究将ORR作为主要终点。

       具体研究结果如下：

       29例患者中有20例（69%）的病情达到了客观缓解。排除两例dMMR（注：dMMR错配修复缺陷患者，理论上更适合免疫治疗）患者，剩余27例患者的ORR仍然达到了70%。且接受一线和二线治疗患者的ORR相似。

       29例患者中1例（3％）患者达到了完全缓解，19例（66％）患者达到了部分缓解，其余的9例（31％）患者病情稳定，且这9例患者中8例的肿瘤大小有所减小。即所有患者的病情都得到了控制，疾病控制率高达到100％。

       中位总生存期尚未达到，但治疗12个月的生存率已超过70%。这一生存率也已经高于目前各种临床试验数据，展示了免疫治疗获得长期生存的特点。

       6. "可乐"组合治疗肝癌

       "可乐"（K药+仑伐替尼）组合一线治疗不可切除的肝癌患者的临床研究KEYNOTE-524/Study116数据，在2018年ASCO年会上，首次公布便引起国内外众多学者关注。在2019年ESMO会议上，该联合方案更新了临床数据：在可评估的67位患者中，ORR高达44.8%，OS达到了20.4个月，6%的患者肿瘤完全消失（CR），创下了肝癌治疗新历史。该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。

       在今年的ASCO壁报讨论中，也更新了该项研究的临床数据（摘要号：4519，壁报号：127）。中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。

       研究结果：

       1、中位OS：22.0个月(95% CI ,20.4~NE)；

       2、中位PFS：9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)；

       3、ORR：46% (95% CI ,36~56.3) ，CR达11%。

       4、 不良反应

       ≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。

       在联合治疗已经成为肿瘤治疗大势所趋的前提下，"可乐组合"无疑成为了晚期肿瘤治疗的流量担当，凭借着可观的疗效，这一组合的横空出世确实给很多晚期肿瘤患者带来了新的选择与希望，而且也甚至为当前乃至未来的肿瘤药物研究与发展提供了很好的思路与借鉴。但是，除了子宫内膜癌以外，这一组合离当前大范围的临床应用还存在着一定的差距，除了高昂的治疗费用以外，长期毒副反应，耐药机制的阐明，预测疗效标记物鉴定等也是该组合需要重点解决的问题。站在临床的角度，应用时必须充分评估风险与获益，只有这样，才有可能在利用有限资源的前提下，将最新的治疗理念实实在在的转化为患者的生存获益。

       展望2021年，相信肿瘤治疗领域也将是丰收的一年！在无数科学家和制药企业的努力下，会交出更漂亮的成绩单，尤其是在靶免联合领域。

       参考来源：

       1.MakkerV,RascoD,VogelzangNJ,etal.Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol 2019;20:711-718.DOI:10.1016/S1470-2045(19)30020-8；

       2.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [J]. The Lancet Oncology, 2020.

       3.747P-Aphase Ib trial of lenvatinib(LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):Updated results.