Ceralasertib（AZD6378，1，图一），阿斯利康旗下一款新型口服活性ATR激酶抑制剂，目前作为多种肿瘤疾病的药物已经进入I/II期临床研究。为了满足临床研究及后续临床需求，研究人员一直在开发Ceralasertib的高效合成工艺，让我们一起来看一下。

       图一 Ceralasertib及其合成工艺

       Ceralasertib的原始合成工艺如图一所示，包括9步骤反应。通过分析可以发现，如果使用Minisci将中间体酸2一步转化为中间体嘧啶3，可将工艺路线缩短3步，从而大大提高合成效率。

       图二 使用经典Minisci反应条件探索工艺

       基于以上Minisci工艺设想，研究人员尝试了经典Minisci反应条件，结果如设想，虽然只拿到了11%的产率，但证明了基于Minisci反应的工艺路线的可行性。

       Minisci反应为含杂芳环的亲核烷基化反应，其经典Minisci反应条件需要使用过硫酸盐（如K2S2O8）等氧化剂来促进羧基化合物脱羧形成烷基自由基，以及需要使用Br?nsted或Lewis酸来提高杂芳环的亲电性。近年来，光催化的Minisci反应被成功开发，由于光反应更符合绿色工艺开发需求，受到了很大的关注。

       图三 基于Sherwood方法学的Minisci反应初探

       因此，研究人员首先基于Sherwood方法学研究的Minisci反应条件，对中间体2向中间体3的条件进行了初步尝试。在尝试中，研究人员首先根据Sherwood方法学研究，将中间体2转化为活性酯6；然后在光催化条件下（450 nm蓝光）成功将活性酯6转化为中间体3，产率为25%（图三）。

       图四 中间体6的合成工艺

       其中，中间体6的合成如图四所示：中间体2首先在草酰氯条件下转化为酰氯，然后在碱性条件下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺缩合得到化合物6。

       图五 Minisci反应添加剂优化

       根据文献给出的反应机理，酸性添加物对 Minisci反应影响较大。因此，研究人员首先探索了不同的酸性添加物，但发现增强酸性反而会降低反应产率（图五A）。进一步的探索发现，酸性添加物并非该反应的关键因素，在该反应中使用弱碱性的DIPEA反而可以获得较高的收率（图五B）。研究人员推测，Sherwood文献条件下，酸性添加物的作用可能是用于碱性杂环的质子化，降低其碱性；而此工艺原料2,4-二氯嘧啶碱性较弱，因此不需要酸性添加物。

       图六 LED-NMR监测优化反应

       随后，研究人员还尝试了连续光反应条件的摸索。使用3当量的2，4-二氯嘧啶，以DIPEA做为添加剂，分别检测产物3和副产物4的变化。结果显示，3当量的2，4-二氯嘧啶可以提高产率，延长光照反应时间会导致过度氧化的副产物4增加（图六）。进一步的研究发现，上述反应体系当原料转化率达到50%后，反应速率会显著下降。

       图七 光敏剂氧化还原半波电位测试

       一般地，半波氧化电势高的光敏剂有助于提高反应速率。因此，接下来，研究人员测试和探索了多种光敏剂剂光敏剂与添加物的氧化还原半波电位。结果显示，采用半波还原电势高的光敏剂3DPA2FBN，可在13min获得最高的反应产率。但添加DIPEA后，虽然可以将半波还原电势提高到-1.92V (vs SCE)，但副反应产物会增多，产率会下降到21%。

       图八 3DPA2FBN和4CzIPN-DIPEA反应条件对比

       研究人员进一步对比了3DPA2FBN和4CzIPN-DIPEA条件，结果发现3DPA2FBN条件下反应的速率更高，且过氧化副产物明显减少（图八）。

       图九 连续光反应示意图及其条件优化

       连续光反应示意图如图九所示，利用该设计和上述研究结果，研究人员对反应条件进行了再次系统优化。最后确定的最优条件为：2.5当量2.4-二氯嘧啶、25Vol. DMSO、1mol% 3DPA2FBN、停留时间为33min，小试单次反应规模成功达到250g，并成功将产率从24%提高到58%（图九）。

       总而言之，此次工艺开发使用光催化的Minisci反应策略，成功缩短了新型肿瘤药物Ceralasertib的合成路线，并通过系统地优化提高了产率。研究人员指出，使用该策略，借助光反应生产装置，可实现中间体3每天6.6KG生产，为Ceralasertib的生产提供了强有力的保障。

       参考文献：

       1. Development and Proof of Concept for a Large-Scale Photoredox Additive-Free Minisci Reaction, 2020;

       2. Development and Scale-up of a Route to ATR Inhibitor AZD6738, 2019;

       3. Discovery and Characterization of AZD6738, a Potent Inhibitor of Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3 Related (ATR) Kinase with Application as an Anticancer Agent,2018.

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。