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可口服的SERD来了 氟维司群不再一枝独秀

https://www.cphi.cn   2021-02-23 12:08 来源:CPhI制药在线 作者:初心

今天笔者给大家介绍一种新型选择性雌激素受体降解剂(SERD),作为一款可口服给药的SERD,给ER+乳腺癌武器库增加了新鲜血液。

乳腺癌

       临床上,约80%的乳腺癌检测雌激素受体(ER)呈阳性,这类乳腺癌细胞的增殖严重依赖ER。近年来,由于激素受体的检测普及以及新的内分泌药物的临床应用,内分泌治疗为ER+乳腺癌患者带来了临床获益。然而,已有的内分泌药物尚存在一些问题,如不能完全抑制ER信号传导,从而导致肿瘤细胞继续增生;或者由于肌肉注射的给药方式限制了药物的临床应用,因此ER+乳腺癌患者亟需新的治疗选择。今天笔者给大家介绍一种新型选择性雌激素受体降解剂(SERD),作为一款可口服给药的SERD,给ER+乳腺癌武器库增加了新鲜血液。

       什么是SERD?

       SERD是一种小分子,它们通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合,降低雌激素受体的稳定性,诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解,从而降低雌激素受体水平,抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同,SERD理论上通过介导雌激素受体的降解,能够更为全面地抑制雌激素受体的功能,并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。

       最早获批的SERD是阿斯利康公司的Faslodex(氟维司群)。这是一款需要通过注射给药的SERD。由于注射剂型可能限制这类疗法的使用范围,这促使行业开始寻找一种有效的口服药物。

       Elacestrant--可口服的新一代SERD

       Elacestrant(艾拉司群)是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂。2021年1月29日, 2021年1月29日,美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表了RAD1901-005的研究报告,探讨了Elacestrant治疗雌激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的剂量、有效性和安全性。

       该多中心非盲一期临床研究于2015年4月~2019年10月从美国11家医院入组雌激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗失败的绝经后女性57例。主要目标为确定Elacestrant的最大耐受剂量和二期临床研究推荐剂量。该研究原先设计为两步:第一步为Elacestrant胶囊剂量递增,第二步为Elacestrant胶囊推荐剂量扩大患者人数。随后追加两步:第三步为Elacestrant片剂推荐剂量,第四步为Elacestrant片剂推荐剂量用于难治患者,例如CDK4/6抑制剂和氟维司群≥二线治疗失败。第一步确定的Elacestrant推荐剂量为每天1次口服400毫克,直至疾病进展或无法耐受。

       结果,50例患者服用了推荐剂量,中位年龄63岁,既往抗癌治疗中位三线,其中:CDK4/6抑制剂失败:26例(52%);氟维司群失败:26例(52%);

       循环肿瘤基因ESR1突变:25例(50%)。未发生剂量受限毒性反应。大多数不良事件严重程度为1~2级。

       推荐剂量发生率最高的不良事件:恶心:24例(33.3%);血甘油三酯增加:6例(25.0%);血磷减少:6例(25.0%)。

       31例患者的缓解率可评估,客观缓解率为19.4%(6例);

       20例氟维司群失败患者:15.0%(3例);

       18例CDK4/6抑制剂失败患者:16.7%(3例);

       15例ESR1突变患者:33.3%(5例)。

       47例患者的获益率可评估,临床获益率为42.6%(20例);

       23例ESR1突变患者:56.5%(13例);

       23例CDK4/6抑制剂失败患者:30.4%(7例)。

       Elacestrant临床获益与ESR1突变等位基因百分比成反比。

       研究结果表明,对于雌激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗失败的绝经后女性,每天1次口服Elacestrant400毫克的安全性可接受,单药具有抗癌活性并确认部分缓解。

       SERD赛道情况

       氟维司群是目前唯一获批的SERD类药物,但因为氟维司群注射剂型的不便,限制了很多患者的使用,新一代SERD均为口服剂型。

       罗氏的Giredestrant

       罗氏的Giredestrant(又名GDC-9545)是一种高效的非甾体口服SERD,通过与ER强效结合,导致ER无法激活靶向基因的转录,并促使ER蛋白降解,从而更彻底地阻断ER信号传导,抑制肿瘤细胞增殖;这一效果不受ESR1突变状态的影响。相较于氟维司群的肌肉注射给药,Giredestrant口服给药具有更高的药物暴露剂量。

       2020年ASCO会议公布了Giredestrant的Ib期研究结果。该研究纳入了既往接受过≤2种治疗的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者,并被分为了两组队列,其中队列A接受Giredestrant(100mg,每日一次)±LHRH激动剂方案;队列B接受Giredestrant(100mg)+哌柏西利(125mg,21天治疗/7天停药)±LHRH激动剂方案。

       截至2020年1月31日,共有88例患者入组,队列A有40人,队列B有48人。队列A和队列B中均有58%的患者发生与Giredestrant相关的AE,一般为1-2级,其中队列A的3级AE有疲劳、转氨酶升高和腹泻事件。

       PK分析表明,Giredestrant与哌柏西利间无临床相关的药物间相互作用。在可评估的12例患者中,通过治疗前后的配对活检,观察到ER(83%),PR(88%),Ki67(75%)蛋白水平和ER通路标志评分(67%)的降低。A、B队列临床获益(CR、PR或24周时或之后首次观察到疾病进展)率分别为55%和81%。在这两个队列中,先前接受氟维司群治疗的患者,以及入组时可检测到的ESR1突变的患者均观察到临床获益。

       除上述研究外,还有包含新辅助治疗、用于晚期患者在内的多项Giredestrant临床研究,目前均处在入组阶段。其中WO42133是一项随机、多中心、开放标签、双臂、II期研究,旨在评估Giredestrant对比阿那曲唑(窗口期),以及Giredestrant+哌柏西利对比阿那曲唑+哌柏西利(新辅助治疗阶段)用于未经治疗的绝经后ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效、安全性和PK。这项研究预计入组215例受试者。

       赛诺菲的SAR439859

       赛诺菲也将其名为SAR439859的SERD列为重点开发项目,在去年召开的研发日活动中,赛诺菲将其称为未来治疗HR阳性乳腺癌的基石。它在治疗此前接受过多种疗法的患者中已经表现出可喜的抗癌活性。

       阿斯利康的AZD9833

       阿斯利康也有一款名为AZD9833的口服SERD,结果显示AZD9833在300mg时,ORR达20%。3期临床试验目前尚未开始招募患者。

       作为目前现有SERD中唯一上市的治疗药物,氟维司群在治疗乳腺癌中的抗肿瘤机制及疗效已被广泛认可,但对比口服制剂,氟维司群需每月肌肉注射给药且需要低温保存,这对于患者来说多有不便。因此近年来,科学家也在努力研发生物利用度更高、药代动力学特征更理想且在乳腺癌中具有强效抗雌激素活性的口服SERD类新药。

       以上介绍的口服SERD新药均显示出了令人鼓舞的疗效和剂量依赖性的安全性。口服SERD的治疗之路还很年轻,但未来在乳腺癌领域的应用前景值得期待。

       参考来源:

       1.Lumachi F, et al. World J Biol Chem. 2015 Aug 26;6(3):231-9.

       2.RAD1901-005 (NCT02338349): A Phase I, Multicenter, Open-Label, Multi-Part, Dose-escalation Study of RAD1901 in Postmenopausal Women With Advanced Estrogen Receptor Positive and HER2-Negative Breast Cancer.

       3.Metcalfe C, et al. SABCS 2018 (Abstract P5-04-07).

       4.Jhaveri K, et al. SABCS 2019 (Abstract PD7-05).

       5.Lim et al. ASCO 2020 (Abstract 1023).

       6.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04436744?term=WO42133&draw=2&rank=1.       

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