钱钟书的《围城》中有这么一句话，“城外的人想进来，城里的人想出去。”实际上，除了婚姻是一座围城以外，创新药同样如此。
最近，百奥泰接连宣布终止HER2靶向ADC BAT8001项目、Trop-2靶向ADC BAT8003以及PD-1单抗BAT1306等3个临床阶段项目，累计投入的近3.4亿元研发资金“打水漂”。
但就在过去的2020年，包括阿斯利康、默沙东、吉利德等跨国巨头，却在不断通过授权引进、收购等方式争相布局ADC药物。
此外，国内布局双抗项目最多的“双抗之王”信达生物，近期又有一款双抗新药IBI321获批临床试验。截至目前，信达已布局6个双抗，其中有5个启动临床。
虽然ADC药物、双抗研发难度的确很大，让很多企业无奈“想出去”。可仍有很多企业“想进去”，加快布局研发。
为何创新药会成为一座“围城”，产生放弃和坚持两种截然不同的矛盾？未来，又有哪些企业能最终胜出呢？
一、创新药成为“围城”的底层逻辑
我国创新药成为一座“围城”，实际上是有迹可循的。归纳来看，可以从政策端、技术端、商业模式三个角度进行验证。
政策端：加快仿制药向创新药转型步伐
随着集采政策步伐加快，已经从仿制药推进到生物类似药、中成药等更多品类。同时，2020年医保谈判也很好地诠释了竞争激烈的抗癌药PD-1单抗市场已经处于红海之中。
另外，受益于工程师红利等因素，CRO（医药研发外包）正在为创新药企业提供极大助力。加之，我国近年来一直不断出台各项政策，鼓励创新药研发并逐步完善医药研发制度。
在这些综合因素作用下，我国加快了从仿制药到创新药强国的转型步伐，药企“想进来”成为现象。
据公开数据显示，2008-2018年，我国有41个1类新药获批上市，其中有10个为2018年获批。2016-2020年，国内共有194个创新药上市，其中49个是本土创新药，45个是境内外首次上市的1类新药。可见，我国创新药发展步伐从未减缓。
因此，在诸多新药研发进度不断加快的同时，研发是否成功、研发管线是否布局合理，一直成为市场的关注焦点，从而更快地形成了创新药研发“想出去”和“想进来”的围城态势。
技术端：研发难度大，但回报也丰厚
众所周知，新药研发存在高投入、耗时长、高风险的特性。一款新药从开始研发到最终上市，需要漫长的时间，能否研发成功，不仅跟资金投入、研发实力等密切相关，药物的技术化差异也是重要因素。
据数据显示，一万个候选化合物最终只有1个创新药物能够批准上市。可见，新药研发失败的概率远远高于成功。
比如，近期百奥泰终止的靶向Trop2的ADC药物BAT8003，虽然在临床前的评估中，研究证明其拥有良好的耐受性及PK特征以及良好疗效。 但是，由于BAT8003与此前III期临床失败的BAT8001技术特征有类似，均连接了batansine，存在较高的临床开发风险。
不过，虽然创新药研发难度大、失败率高，但是一旦研发成功并获批上市，回报还是相当丰厚的。
由于创新药净利润率较高，药品上市后数年内即可收回前期研发成本，而且部分药物以对外授权的方式获得授权收入，无需学术推广等其他费用，利润更加可观。
例如，沃森生物历时近15年研发成功的中国 第一个、全球第二个13价肺炎**，终于在2019年底获批上市，打破了辉瑞在进口**上的长期垄断地位
2020年，13价肺炎**全年批签发近1089万剂，同比大幅增长129%，其中辉瑞约642万支，占比59%，同比增长35%；沃森447万支，占比41%，新增销售收入约16亿元，使得公司2020年业绩大增。
商业模式：影响研发管线布局的关键因素
实际上，由于新药研发存在技术风险、市场风险、资金风险、环境风险、管理风险和生产风险等六大类风险，医药企业“想出去”的现象不只出现在国内，包括辉瑞、罗氏、默沙东、GSK等外资巨头，也终止过不少已进入III期临床研究的项目，损失数十亿美金。
药企终止新药研发项目的原因，或是由于药物的理化性质，比如药物的有效性、安全性等达不到要求；或是基于商业模式、投入产出比的考量等。
例如，此次百奥泰宣布终止的已经进入临床II期阶段的PD-1单抗BAT1306，正是考虑到当下PD-1产品市场竞争激烈，出现赛道拥堵的情况。加上，由于研发进度尚处于早期阶段，后续如果继续研发还需要耗费公司大量人力财力，所以即便已累计投入研发5197.45万元会“打水漂”，也要终止该项目，以便重新配置公司研发资源，聚焦研发管线中的优势项目。
除此以外，国内还有很多企业的PD-1单抗研发项目仍处于临床III期，II期、Ⅰ期阶段则更多。这些布局较晚、错失先发优势的企业，要么存在研发实力不足，要么产品管线布局太繁杂、没有做出差异化等问题。
因此，决定创新药企业能否更好地解决“想进来”的问题，要看管理层如何基于商业模式进行研发管线的布局和研发。
二、“想进来”的深层问题：研发进入“深水区”、国际化步伐
正如前文所言，不管新药研发如何高投入、高风险，随着集采进入“深水区”、创新药转型成为大趋势等，药企若想在激烈的市场竞争中存活，除了要预先做好“想出去”的风险预判、退出机制管理以外，更要处理好“想进来”的问题。
以往，药企只需要解决“想进来”的表层问题，也就是尽可能多地快速布局不同的产品管线，能满足资本市场对企业转型创新药的认可，让公司股价、市值双双得到提升即可。但正因如此，如今不仅PD-1的泡沫炒得很高，创新药资本市场的泡沫也存在高估现象。
因此，随着我国创新药研发不断进入“深水区”后，就会倒逼真正的创新与优化设计、更好地解决未被满足的临床需求，资本市场的估值体系也会发生改变。
可以预见，在“大浪淘沙始见金”的发展趋势下，未来无奈宣布退出研发难度大的双抗、ADC药物等研发项目的公司，百奥泰不是第一个，也不会是最后一个。
之所以信达生物、恒瑞医药等创新药巨头仍在加快布局双抗、ADC药物的布局研发，一方面是由于国内PD-1单抗市场已经出现红海，后续利润回报逐渐减少。另一方面，则是为了占据先发优势，率先抢占市场份额。
近期，君实生物与阿斯利康达成战略合作、特瑞普利单抗成为首 个向美国FDA提交上市申请的国产抗PD-1单抗等消息，不仅为国产PD-1单抗“出海”树立了典范，还反映出国内药企“想进来”（开拓海外市场、对标跨国巨头）的必然趋势。
除了君实以外，恒瑞、百济神州、信达等都进行过海外授权交易（Lisence out）。
早在2015年6月，信达就与礼来制药达成合作，在中国共同开发和商业化包括PD-1单抗药物信迪利单抗在内的肿瘤药物。2018年9月，双方加大战略合作，礼来将获得信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，包括北美、欧洲及其他地区，并计划在美国和其他市场注册达伯舒。作为回报，礼来付给信达累计超10亿美元款项和两位数比例的净销售额提成。
2020年4月，恒瑞也将卡瑞利珠单抗授权给韩国CG公司，后者将根据实际年净销售额向恒瑞支付累计不超过8425万美元的里程碑款。
国产PD-1单抗“出海”的底层逻辑，就在于市场的天花板、红海市场已现，要么后续不断推进多适应症以及与其他药物进行联合疗法研发，扩充学术推广团队，控制成本、扩大产能优势，要么借助跨国巨头在海外成熟的销售渠道，分享全球单抗市场。
例如，恒瑞医药借助其获批多个大适应症，以及万人销售团队规模等优势，让其2019年6月才获批上市（国内第三个）、错失先发优势的卡瑞利珠单抗，商业化表现远好于占据先发优势的君实和信达等。
此外，虽然百济的替雷利珠单抗是四家企业中最后获批上市的（2019年12月），但是却能在今年1月2日，将多个国家的开发、生产与商业化权益授权给诺华，获得首付款高达6.5亿美元，总交易金额超过22亿美元，创下了迄今为止国内单品种药物授权交易金额最高和首付金额最高的国内药物授权合作项目“双纪录”。
而君实虽然在国内市场的销售暂时失利，但却占据了布局“出海”的先发优势，得到了国际化的认可。
目前，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。最近，君实还向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）的生物制品许可申请（BLA），成为首 个向美国FDA提交上市申请的国产抗PD-1单抗。
最重要的是，君实还有望通过联手具有丰富的全球化销售经验，并且在国内县域市场拥有推广能力的阿斯利康中国，补齐销售短板，并加快全球商业化步伐。
三、谁能最终胜出？
总结来看，随着政策扶持、集采加速进入深水区以后，我国仿制药将加快向创新药转型。与此同时，创新药研发也会回归真正的创新与优化设计，更好地解决未被满足的临床需求。
在医药行业频繁上演“想进来”和“想出去”的围城大戏时，资本市场也会重估创新药企业的投资价值。
最终，只有那些真正达到“想进来”的深度层面，也就是研发团队、销售实力强劲，并且能快速抢占国际化市场的优秀企业，才能获得投资者的青睐。
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