苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)是日本武田公司旗下的一款丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，可维持机体胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素分泌，进而起到降糖效果。目前，阿格列汀已经在日本（2010年）、欧盟（2012年）、美国（2013年）以及中国（2013年）等众多国家和地区上市，具有较大的市场需求。

       图一 Alogliptin（1）初始合成工艺

       Alogliptin的初始合成工艺如图一所示，该工艺以化合物2为原料，首先与中间体3在碱性条件下发生取代反应得到中间体4；中间体4与手性原料5缩合得到 Alogliptin（1）的盐酸盐，然后再苯甲酸条件下形成目标产物Alogliptin（1）的苯甲酸盐。该工艺可以顺利拿到目标产物，但研究人员指出：随着Alogliptin的需求不断提高，有必要开发更高效、更经济的Alogliptin合成工艺。原始工艺存在的最大问题是手性原料5主要是通过光学拆分的低效方法得到，是一种昂贵的原料。因此，在新的工艺中，研究人员尝试了不对称合成解决方案。

       图二 Alogliptin（1）改进工艺

       改进后的Alogliptin如图二所示，改工艺首先以吡啶酰胺化合物6为原料，通过Pd/C催化的氢气还原得到中间体7；中间体7与对甲基苯磺酸成盐后在手性金属Ru催化剂催化下发生不对称还原得到手性中间体8；中间体8通过重结晶可以得到ee值高达99.6%的高手性纯中间体8。

       接着，中间体8与化合物9在碱性条件下发生取代反应得到中间体10；中间体10在碘苯二乙酸（PIDA）催化下发生Hofmann重排反应得到化合物1，工艺研发人员对该步骤进行了系统的优化，产率高达91%；然后化合物1与苯甲酸成盐即可得到目标产物。

       图三 曲格列汀琥珀酸盐Trelagliptin (12) Succinate合成

       值得一提的是，研究人员采用类似工艺路线还实现了另一个DPP4抑制剂--曲格列汀琥珀酸盐（Trelagliptin Succinate）的高效合成（图三）。

       DPP4是体内外促使GLP-1降解失活的关键酶，该酶可通过水解胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的N端丙氨酸导致其失活。因此，抑制DPP4后可提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，并降低胰高血糖素浓度。阿格列汀可高度选择性地抑制DPP-4，延缓GLP-1的失活。GLP-1有利于改善胰岛β细胞功能，从而增加胰岛素分泌。临床研究显示，阿格列汀对于II型糖尿病患者耐受性良好，没有剂量限制性**，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人也无需调整剂量，且药动学结果也不受食物影响。在研究中也未发现严重不良反应事件和死亡病例，没有病人因不良反应而中途退出临床试验。因此，做为一款优秀的DPP4抑制剂，阿格列汀（alogliptin）具有很大的市场需求。

       新的工艺找到了阿格列汀（alogliptin）的不对称合成解决方案，为阿格列汀（alogliptin）的市场需求提供了强有力的保障。使用该工艺，手性Ru催化氢化步骤可以实现中间体7的50kg级合成；其关键手性原料8可实现单次25.5kg制备。而且，该工艺还可以实现曲格列汀的合成，对其他药物的合成具有很大的借鉴意义。

       参考文献：

       1. Development and Scale-Up of an Asymmetric Synthesis Process for Alogliptin，2021；

       2. Discover of Alogliptin: A Potent, Selective, Bioavailable, and Efficacious Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV. J. Med. Chem. 2007.

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。