红斑狼疮是一种自身免疫性炎症性结缔组织病。从发病机制上看，主流观点是认为遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用下导致患者体内B细胞过度增生，产生大量的自身抗体，并与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物，沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位，然后在补体的参与下，引起急慢性炎症及组织坏死。

       系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是红斑狼疮各类型中最常见（约占70%）也是最严重的一种，临床表现多样，包括大面积的红色皮疹、发热、疼痛、肾 脏损害、呼吸和神经系统受累等等，是危及生命的重大疾病。

       目前临床上用于治疗系统性红斑狼疮的药物主要包括糖皮质激素（泼尼松、氢化可的松、倍他米松）、免疫抑制剂（环磷酰胺）、抗虐药（羟氯喹）及生物制剂等。这些药物常常伴有不良反应，特别是临床常用的糖皮质激素长期使用对人体危害很大。

       因此系统性红斑狼疮存在巨大的未被满足的临床需求。如今，好消息来了，根据中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）按治疗用生物制品1类递交的anifrolumab注射液临床试验申请获得默示许可，拟开发用于中度至重度活动性系统性红斑狼疮的治疗。

       图片来源：CDE官网

       Anifrolumab是一种单抗药物，可与I型干扰素受体的亚基1相结合，进而拮抗所有1型干扰素（IFN-α、IFN-β和IFN-ω）的相关活性。60%~80%的系统性红斑狼疮患者存在I型干扰素高表达特征，而且I型干扰素浓度与系统性红斑狼疮患者疾病活动指数（SLEDAI）评分呈正相关。

       此前在一项名为TULIP-2的3期随机双盲安慰剂对照试验中，Anifrolumab表现出了积极的结果。研究共纳入362例系统性红斑狼疮患者，在现有标准治疗的基础上，随机分组接受anifrolumab或安慰剂治疗，每4周给药一次，为期48周。

       在52周后，接受anifrolumab和安慰剂治疗的患者，狼疮综合评价指数（BICLA）出现改善的比例分别为47.8%和31.5%。Anifrolumab给患者带来了更明显的BICLA改善，这意味着患者所有器官的疾病活动程度都有所改善，并且没有新的症状爆发，包括发烧、关节疼痛、疲劳和皮疹等，这让患者得以减少对糖皮质激素的需要剂量。

       试验结果证明了anifrolumab在中重度系统性红斑狼疮领域的治疗潜力。不过，研究人员还需要更长期的研究来确认anifrolumab的长期益处和安全性。

       其他治疗药物

       贝利尤单抗

       贝利尤单抗属于first in class的B淋巴细胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特异性抑制剂，与血清中的可溶性BLyS有较高的亲和力，进而阻断BLyS与B细胞上的受体结合，抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化，从而减少血清中B细胞产生的自身抗体，达到治疗SLE的目的。

       2011年，贝利尤单抗获得FDA批准，用于自身抗体阳性的成人SLE患者，当时批准的是静脉注射剂，给药剂量10mg/kg。

       2017年，贝利尤单抗的皮下注射剂型获得FDA批准，用于正在接受标准治疗的活动性、自身抗体阳性系统性红斑狼疮成人患者，给药剂量为200mg，每周1次。给药时间短，患者可自行给药，提高了便捷性。

       2019年，贝利尤单抗扩大适用人群，被FDA批准用于5岁以上的儿科SLE患者，是美国第一款获批用于儿童SLE的药物。

       同年7月，贝利尤单抗在中国内地获批上市，用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的SLE成年患者。

       泰它西普

       根据中国国家药监局（NMPA）药品注册进度查询结果，荣昌生物自主研发的1类新药泰它西普新药上市申请办理状态已更新为"审批完毕-待制证"，批准文号为：国药准字S20210008。这意味着，这款新药已正式在中国获批。根据NMPA药品审评中心（CDE）优先审评公示，该申请针对的适应症为系统性红斑狼疮。公开资料显示，泰它西普具有全新药物结构和双靶点作用机制，是60多年来首 款在中国获批上市的治疗系统性红斑狼疮的中国国产新药，并有望成为中国生物创新药物的"first-in-class"。

       泰它西普是一款TACI-Fc融合蛋白，能同时靶向BLyS和APRIL两个细胞因子，这两个因子是B淋巴细胞分化成熟的关键因子，该因子的过度表达是系统性红斑狼疮等多种B淋巴细胞相关的自身免疫疾病的重要原因，抑制BLyS/APRIL能更加有效地降低机体免疫反应，达到治疗自身免疫疾病的目的。

       其中一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究表明，泰它西普高剂量组治疗组48周狼疮应答指数（SRI-4）显著高于安慰剂对照组（79.2% vs. 32.0%），到达主要终点。血清指标等次要终点结果与有效性结果相符，支持主要临床重点结果。安全性方面，泰它西普耐受性良好。

       青蒿素

       "抗疟"毫无争议是青蒿素的一座著名的里程碑。除此之外，青蒿素及其衍生物在治疗免疫相关疾病治疗中显示出良好的疗效。2019年6月，屠呦呦团队正式公布青蒿素在治疗红斑狼疮方面取得新进展。双氢青蒿素治疗系统性红斑狼疮、盘状系统性红斑狼疮的适应证临床试验已经获批。如果进展顺利，新双氢青蒿素片剂或最快于2026年前后获批上市。

       系统性红斑狼疮是机体免疫系统攻击自身组织导致的一种复杂的慢性自身免疫性疾病，临床上还存在着巨大未被满足的治疗需求。期待上述新疗法在临床研究中进展顺利，早日为SLE患者带来新的治疗选择。

       参考来源：

       1. Eric F. Morand, et al., (2019). Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med, 10.1056/NEJMoa1912196；

       2. Clinical Trial Provides 'First Real Hope' of a Lupus Treatment in Half a Century. Retrieved Dec 21, 2019, from https://www.sciencealert.com/clinical-trial-provides-first-real-hope-of-a-lupus-treatment-in-half-a-century；

       3. Mathias LM, Stohl W. Systemic lupus erythematosus (SLE): emerging therapeutic targets[J]. Expert Opin Ther Targets. 2020 Dec;24(12):1283-1302.