近来，肝癌备受关注，从知名男影星罹患肝癌去世，到3月18日的全国爱肝日，很多国人一直在关注肝癌。我国是一个肝癌大国，根据WHO发布的2020年全球最新癌症数据，全球一半以上的新发和死亡肝癌患者在我国。因此，肝癌药物一直是我国高度重视的医药领域，免疫药物联用做为能给肝癌患者带来较大获益的疗法，也一直备受关注。

       目前，国内获批的肝癌免疫药物联用疗法有两个，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗，分别为一线和二线用药。此外，仑伐替尼+帕博利珠单抗、仑伐替尼+纳武利尤单抗一线用药方案已经获得临床研究认可。

       图一 肝癌免疫药物联用疗法

       一．阿替利珠单抗（Atezolizumab）+贝伐珠单抗（Bevacizumab）

       阿替利珠单抗（Atezolizumab）+贝伐珠单抗（Bevacizumab）简称T+A方案。该方案是全球首 个获批的肝癌一线免疫联用疗法。

       图二 T+A方案显著延长OS

       IMbrave150是针对T+A方案开展的一项开放标签、随机、平行对照的多中心临床研究。该研究对比了T+A方案与索拉非尼（Sorafenib）单药治疗一线用于肝癌患者，2019年ESMO-Asia会议上首次公布的中期分析数据显示，OS和PFS均达到了预设的统计学界值。相关数据对比为，中位OS（T+A方案中位OS未达到 VS 索拉非尼13.2个月），联合组OS风险降低42%；中位PFS（T+A方案中位PFS6.8个月 VS 索拉非尼4.3个月），疾病进展风险降低41%，ORR（T+A方案27.3% VS 索拉非尼11.9%）。并且，联合用药方案还可延缓患者报告生活质量发生恶化的时间。

       图三 T+A方案显著延长PFS

       二．纳武利尤单抗（Novoliumab）+伊匹木单抗（Ipilimumab）

       基于CheckMate-040临床研究，2020年3月11日，美国FDA率先批准了纳武利尤单抗（Novoliumab）+伊匹木单抗（Ipilimumab）方案用于既往接受过索拉非尼（Sorafenib）肝癌患者的二线治疗。

       CheckMate-040研究入组患者为索拉非尼治疗不耐受或进展的晚期HCC，BICR根据RECIST v1.1标准评估，联用方案的患者，8%达到CR，24%PR，DOR为4.6个月到30.5个月，其中88%持续至少6个月，56%至少持续12个月，31%至少持续24个月。且联用方案安全性表现良好。

       三．两大优势一线联用方案临床研究

       A. 仑伐替尼(Lenvatinib)+帕博利珠单抗(Pembrolizumab)方案：该方案被称作"可乐组合"，虽然目前在国内未获批，但已经被收录在最新的《中国抗癌协会原发性肝癌患者指南》。KEYNOTE-524 lb研究显示，"可乐组合"方案按照mRECIST标准评价，ORR可达46.3%，mTTR为2.4个月，mPFS为9.7个月，mOS更是高达20.4个月。

       B. 仑伐替尼(Lenvatinib)+纳武利尤单抗（Novoliumab）：2020ASCO-GI会议报告的仑伐替尼(Lenvatinib)联合纳武利尤单抗（Novoliumab）一线治疗不可切除的肝癌患者研究显示，根据mRECIST标准评价，总的ORR为76.7%，DCR为96.7%，临床获益率为83.3%，；而IRC依据RECIST1.1标准评估，总ORR为54.2%，DCR为91.7，CBR为62.5%。

       四．小结与展望

       联用方案做为肝癌治疗的"组合拳"，已经在肝癌治疗上显示出了较大优势，特别是在单药治疗效果不佳的情况下，联用方案成为患者新的治疗选择。而且，随着越来越多的免疫药物获批用于肝癌，未来还会有更多的免疫联用方案出现，这将会给目前治疗形势严峻的肝癌现状带来很大的改善。

       参考资料：

       1. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma，2020；

       2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020）；

       3. 《中国抗癌协会原发性肝癌患者指南》。