Alectinib简介

       Alectinib是罗氏公司控股的日本中外制药Chugai公司研发的口服ALK抑制剂。Alectinib分子结构中包含一个独特的苯并咔唑衍生物的骨架结构，这种结构能够与 ALK 激酶区完全结合，从而表现出对 ALK 更高的选择性及抑制效果。

       2015年12月，Alectinib被美国FDA批准上市，主要用于克唑替尼耐药后的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。近年来，随着临床研究的不断深，Alectinib又于2017年11月被批准用于晚期ALK突变的非小细胞肺癌一线治疗。在国内，Alectinib于2018年8月由中国CFDA批准上市，用于晚期ALK突变的非小细胞肺癌一线治疗。

       既往研究结果显示，Alectinib不仅能显著延长NSCLC患者的无进展生存期，而且在已经发生脑转的患者中，Alectinib一线使用后的疗效也十分显著。和同类的其他ALK抑制剂，例如克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼相比，Alectinib的无进展生存期最长，治疗效果最 佳，备受临床关注。

       与此同时，Alectinib具有高效低毒的特点，中位PFS可达到34.8个月，是目前ALK+ NSCLC患者的一线优选方案，也是克唑替尼耐药后的优选药物。在不良反应方面，Alectinib常见的不良反应主要有便秘、疲乏、水肿等，主要为1-2级不良反应。

       2020年，Alectinib已全线降价并进入国家乙类医保，这在很大程度上减轻了广大患者的经济负担。

       Alectinib合成路线一览

       Bioorganic and Medicinal Chemistry ,2012 ,20 ,1271-1280

       图一 实验室发现路线

       该路线为药物化学发现阶段实验室合成路线，以7-甲氧基-2-四氢萘酮1为起始化合物，经9步线性步骤，得到Alectinib的游离碱产物，总收率约为1%。该路线总收率过低，在中间体3与肼基苯发生Fischer吲哚反应的步骤中，由于区域选择性较低，得到一对区域异构体，经硅胶柱层析纯化后得到目标产物4，收率只有25%。此外，中间体8与TIPS-乙炔经Sonigashira反应，TBAF脱硅基反应生成乙炔中间体9，然后将乙炔中间体9加氢还原从而引入乙基，该三步收率为14％，引入乙基的效率太低。

       EP 3556754 A1

       为进一步优化乙基引入方法，费森尤斯卡比公司报道了通过"一锅法"由中间体6合成Alectinib的工艺路线。

       在干燥的Schlenk管中，在氮气下依次加入中间体6、PdCl2(PPh3)、三甲基甲硅烷基乙炔、TEA和DMF。封闭Schlenk管，并转移到80℃的油浴中。搅拌反应直至反应物完全转化。将管从油浴中移出并在室温下冷却。在氮气下，添加MeOH和K2CO3，并将反应搅拌2小时。将溶液转移至高压釜中，并将THF和Pd/C 10％加入反应混合物中。在2.5 bar的压力下将高压釜充满H2并将反应搅拌8小时。从反应器中释放出氢气，并将反应混合物过滤到硅藻土垫上，并转移到烧瓶中。后处理，从热MeOH中重结晶出固体，获得纯产物，收率为69％。

       专利中该路线仅能够得到100mg左右产品，不确定是否适用于更大规模的生产。

       U.S 9126931 B2

       图二 U.S 9126931 B2 路线

       基于实验室路线的缺点，U.S 9126931 B2中随后报道了一条改进路线，对乙基引入以及吲哚杂环的构建进行了优化。

       该路线以溴 基苯 乙 酸化合物10作为起始原料，利用Molander variation of Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应，与乙烯基三氟硼酸偶联得到烯基中间体11，随后经还原氢化得到乙基中间体12。两步收率均大于90%。得到中间体12后，通过碘取代，碳链延伸，亲核取代，硝基还原然后关环四个步骤，构建吲哚杂环中间体16。

       而后，通过Pd催化的C-N交叉偶联将哌 啶基侧链与16连接，得到中间体17。以三氟乙醇为溶剂，TMSCl脱保护得到羧酸中间体18。最终，通过醋 酸 酐介导的分子内Friedel-Crafts反应闭环得到目标产物alectinib。

       根据专利报道，该路线每批投料量最高可达1.4Kg，路线总收率为38%，平均每步收率89%。

       WO 2016074532

       图三 WO 2016074532 路线

       专利WO 2016074532对上述路线中关键中间体18的合成方法给出了另一条合成路线。该合成路线以硝基苯基化合物19作为起始原料，经Leimgruber-Batcho反应，构建吲哚杂环20。而后经酰基化反应得到酯基中间体21。

       与此同时，作者以化合物22作为起始原料，与哌 啶杂环在微波条件下亲核反应得到酮基中间体23。而后在甲基格氏试剂的作用下，生成羟基化合物24。最终，中间体24与吲哚中间体21经酸催化的傅克反应，生成中间体18。

       该路线需要用到微波催化反应，在工业化生产中较难实现。起始原料22较为昂贵，比较难从商业化途径获得，这都限制了该路线的应用价值。

       CN106518842A

       图四 CN106518842路线

       中国专利CN106518842以6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯25为原料，与4-乙基-3-羟基苄醇26经过缩合得到吲哚-3-甲酸乙酯中间体27,然后经酯基水解、酸化成酸、DBU作用下环化得到28，再经三氟乙酸酐保护羟基、碳酸二甲酯甲基化、4-(4-哌 啶基)吗啉取代反应制得Alectinib，总收率为38.8％。

       参考文献

       1. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 11, 1855-1869

       2. Bioorganic and Medicinal Chemistry ,2012 ,20 ,1271-1280

       3. EP 3556754 A1

       4. U.S 9126931 B2

       5. WO 2016074532

       6. CN 106518842 A