亚盛医药MDM2-p53抑制剂APG-115增强T细胞介导性抗肿瘤免疫的研究成果发表

https://www.cphi.cn 2021-03-26 22:04 来源：医药健闻

致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的处于临床阶段的研发企业 -- 亚盛医药宣布，公司在研新药MDM2-p53抑制剂APG-115的临床前研究成果今日在国际著名期刊《自然免疫学》(Nature Immunology)发表，揭示了鼠双微体同源基因2(MDM2)在CD8+ T细胞介导免疫中的作用。

该文章题为“泛素连接酶MDM2维持STAT5稳定性以调控T细胞介导的抗肿瘤免疫”。亚盛医药联合创始人、首席科学顾问、密歇根大学医学院Warner Lambert/Parke-Davis内科学、药理学与药物化学教授王少萌博士是这项研究的合作者。密歇根大学医学院Charles B. de Nancrede病理学、外科学、免疫学与生物学教授，密歇根大学肿瘤免疫和免疫治疗卓越中心主任邹伟平博士是该研究的资深和通讯作者。

既往研究已证实MDM2-p53 复合物在肿瘤发生发展中的重要作用，其为寻求阻断二者相互作用并促进p53介导的肿瘤细胞死亡（凋亡）的治疗方法开辟了一条充满希望的新途径。然而，目前尚无靶向MDM2-p53 的公认治疗策略，其仍是一项重大挑战。

王少萌博士表示：“在本研究未开展前，MDM2-p53轴是否影响CD8+（细胞**或癌细胞杀灭）T细胞介导的抗肿瘤免疫尚不得而知。通过系列生化、遗传和功能研究，我们已证实MDM2在维持T细胞稳定性、存活和抗肿瘤免疫中发挥着关键生物学作用。这一发现可为靶向MDM2的药物如APG-115和肿瘤免疫治疗间的协同作用奠定一定的生物学基础。”

基于体内和其它实验模型，该研究证实T细胞MDM2缺陷小鼠生长速度更快，其肿瘤浸润CD8+T细胞数量呈减少趋势。同时，该研究还发现MDM2可维持信号转导子和转录激活因子5(STAT5)稳定性，后者蛋白对调节T细胞功能和存活至关重要。这是一个值得深究的重要发现，部分原因在于亚盛医药候选药物APG-115可阻断MDM2-p53 相互作用，前者可作为“MDM2增强子”稳定STAT5，从而增强T细胞免疫。

APG-115作为新一代口服活性小分子抑制剂，可通过调节野生型p53和/或MDM2扩增，进而激活p53介导的肿瘤细胞凋亡进程。APG-115是首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂，已在中国和美国展开多项治疗实体瘤及血液肿瘤的Ib/II期临床研究。

亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊博士说：“这是一个真正未知的领域。目前临床上对于可阻断MDM2-p53相互作用，并能在消除肿瘤细胞的同时增强T细胞介导免疫的靶向药物存在亟待满足的需求。该研究的发表有助于激励并助力我们进一步加快全球发展和候选药物的商业化。鉴于截至目前所获得的一系列令人鼓舞的安全性和有效性数据，亚盛医药将加快临床开发进程，期待APG-115早日惠及全球患者。”

目前亚盛医药正在开展APG-115联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)的II期临床试验，治疗经PD-1抑制剂治疗产生耐药或复发的肿瘤患者，相关适应症包括针对脂肪肉瘤、尿路上皮癌和影响周围神经结缔组织的恶性周边神经腱鞘瘤等。

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