2021年3月29日，先声药业集团有限公司（以下简称"先声药业"）宣布，其附属公司与澳大利亚肿瘤药物开发公司Kazia Therapeutics签署独家许可协议，引进Paxalisib在大中华地区（中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区）所有适应证的开发和商业化的权益。Kazia Therapeutics将获得先声药业支付的首付款、里程碑付款及在中国的销售分成。

       paxalisib是一种能穿过血脑屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制剂，目前正在开展全球Ⅱ/Ⅲ期的胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）平台临床试验。

       在一项II期临床试验中，患者接受手术切除和替莫唑胺初始放化疗后，以paxalisib作为辅助治疗，结果显示中位总生存期（OS）较标准疗法替莫唑胺实现了临床意义上的显著延长（17.7 vs 12.7个月），中位无进展生存期（PFS）较替莫唑胺实现了临床意义上的显著延长（8.5 vs 5.3个月)，接受治疗时间最长的患者在确诊后19个月仍保持疾病无进展。另外，大约半数的入组患者仍然在接受paxalisib治疗，随着研究的继续推进，OS和PFS数据期待进一步改善。

       Paxalisib最初于2016年由Kazia Therapeutics从Genentech引进，于2018年被FDA授予GBM孤儿药认定，2020年获美国FDA快速通道认定、弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）罕见儿童疾病和孤儿药认定。

       GBM是一种最常见、具侵袭性的原发性脑肿瘤，中国发病率约为3/10万。目前GBM的标准治疗手段包括手术、放疗和替莫唑胺治疗，患者的五年生存率不到10%。超过一半的胶质母细胞瘤患者O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子为非甲基化状态，这部分人群接受替莫唑胺标准治疗预后较差。

       磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信号通路是细胞的中央控制机制之一，PI3K/AKT/mTOR阳性表达率与GBM的临床分级、患者的不良预后密切相关。在许多情况下，高达50%的GBM中PTEN缺失，PTEN作为一个主要的肿瘤抑制分子，突变失活后，导致PI3K信号失控，AKT激活，细胞异常增殖。AKT下游的mTOR活化，激活蛋白翻译，增强细胞生长，加速细胞侵袭。超过85％的胶质母细胞瘤病例中存在PI3K通路异常，因此PI3K/AKT/mTOR通路有望成为新疗法的靶标。

       目前，针对GBM适应证的PI3K/AKT/mTOR信号通路相关项目汇总如下：

       除了PI3K/AKT/mTOR通路外，针对GBM治疗的靶点还有EGFR、VEGF、MET等，由于许多分子靶向药物的临床失败率高，在研药物逐渐往新疗法方向探索，其中包括癌症**、溶瘤病毒、干细胞疗法、CAR-T、CAR-NK、树突细胞疗法、基因疗法等。其中一些药物已经取得了很好的疗效，在延长总生存期方面获得了良好的进展。

       随着胶质母细胞瘤的遗传学、分子生物学和免疫学研究急剧增长，对其增殖、血管新生和免疫逃逸机制的了解也在增多，越来越多的治疗靶点涌现。相信在不久的将来定会涌现出越来越多的治疗新技术和新型药物针对难治性胶质母细胞瘤，我们共同期待未来越来越多的临床研究成果。

       参考资料：

       1、 先声药业《先声药业和Kazia Therapeutics宣布签署有关抗肿瘤药物Paxalisib在大中华地区的独家许可协议》；

       2、 Le Rhune, et al. Molecular targeted therapy of glioblastoma[J]. Cancer Treat Rev, 2019,80:101896；

       3、 WICK W, OSSWALD M, WICK A, et al. Treatment of glioblastomain adults[J]. Ther Adv Neurol Disord, 2018,11:1277012020.