2021年3月30日，歌礼制药（1672.HK）发布2020全年业绩，其中以FASN抑制剂系列为代表的脂质代谢通路和PD-L1小分子口服抑制剂为核心的抗肿瘤管线尤为引人注目。作为一家在抗病毒（乙肝、HIV）和代谢综合症领域（NASH）研发颇有建树的创新药公司，歌礼如何切入竞争更为激烈的肿瘤领域成为市场颇为关心的问题。而歌礼的加入，会对当下的肿瘤研发产生怎样的增量呢？

       PART. 01

       肿瘤市场前景广阔

       药物研发亟待破局

       全球癌症统计报告（GLOBOCAN）显示，2020年新发肿瘤病例1930万，且增速明显，预计至2040年全球肿瘤新发病例将在2020年基础上增加47%，增至2840万例。肿瘤已经成为全球疾病相关死亡的主要原因。

       对于各型肿瘤的发病机制及抗肿瘤药物的研发一直以来都是医学研究的热门领域，到目前为止已有超过200多种抗肿瘤药物获批上市，用于治疗约40种肿瘤疾病。但通过对美国国家监测、流行病学和最终结果(SEER)注册数据库的数据分析表明，各类肿瘤患者的5年生存率与获批上市的抗肿瘤药物数量的增长并无明显相关性。

       肿瘤治疗的发展仍然有赖于对肿瘤发病机制的进一步探索。寻找高效低毒，作用靶点明确的抗肿瘤药物或者有效的联合用药方案是当前药理学以及临床治疗学共同关注的焦点问题。

       PART. 02

       别具慧眼

       另辟蹊径冲入蓝海

       研究者发现随着肿瘤的发展，肿瘤细胞能够进行能量代谢重塑。葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢等代谢途径的改变, 对肿瘤的发生、发展、转移起着非常重要的作用。肿瘤代谢途径对肿瘤的治疗具有重要作用, 肿瘤代谢途径的研究已成为近年来研究热点。

       肿瘤细胞中的脂代谢发生了特异性的变化, 这些改变影响了细胞生长、增殖、分化及迁移过程。抑制脂肪酸合成可以削弱细胞增殖和存活的能力,而脂肪酸合成酶(fatty acidsynthase, FASN)正是针对肿瘤细胞内源性脂肪酸合成的关键。此外它还通过介导主要致癌途径的信号传导（包括磷脂酰肌醇3'-激酶（PI3K/AKT）和细胞外调节激酶1/2（ERK1/2））和调节细胞机制（包括自噬、DNA修复和溶酶体生物发生基因转录）参与了肿瘤的上皮间质转化、细胞周期调控，与肿瘤的发生、发展密切相关。因此抑制FASN的过度表达，不仅选择性地抑制肿瘤细胞增殖及转移 ，诱导肿瘤细胞凋亡，而且对于正常细胞几乎没有影响。由此FASN抑制剂成为了肿瘤治疗的关键靶点。

       将目光关注到肿瘤治疗领域的歌礼制药（1672.HK），为其创新药研发管线中首 个FASN抑制剂（ASC40）选择了以胶质母细胞瘤的治疗作为突破口。2020年欧洲肿瘤内科年会（ESMO）上公布的一项由研究者发起的应用FASN抑制剂TVB-2640（歌礼代号：ASC40）联合贝伐珠单抗用于胶质母细胞瘤治疗的II期临床结果显示，该方案的客观缓解率（ORR）达到了65%，其中完全缓解率（CR）20%，部分缓解率（PR）45%；6个月 PFS率为47%，显著优于历史对照（BELOB 16%，P=0.01）。在今年的3月30日，歌礼制药在公布2020年年报之际，宣布将加速在肿瘤领域的投资，并计划在中国启动ASC40(TVB-2640)联合贝伐珠单抗的随机、双盲、安慰剂对照的关键性II期临床试验，试验人群与美国试验患者人群相同（高级别星形细胞瘤首 次复发患者）。胶质瘤专业委员会副主任委员兼秘书长，首都医科大学附属北京天坛医院肿瘤综合治疗中心主任，中国II期临床研究的主要研究者李文斌教授在看到了ASC40联合贝伐珠单抗在美国开展的II期临床研究结果数据时，非常的振奋，并表示对于胶质母细胞瘤的治疗，肿瘤代谢途径干预和免疫疗法是最重要的两个研究方向。

       在肿瘤治疗创新药物研发的赛道上，而相较于同质化竞争越来越激烈的PD-1/PD-L1、CD19、HER2、VEGF/VEGFR等靶点，FASN抑制剂的研发中只有ASC40已经开始了临床阶段的研究，歌礼显然已经站在了肿瘤脂代谢途径创新药研发的第 一队列。

       随着近年对于肿瘤代谢研究的深入，已经可以区分肿瘤细胞中不同的基因突变对代谢重编程的影响，进而可以发现与这些驱动突变相关的代谢具有的代谢弱点，而加以精准治疗干预。将不同基因突变的非小细胞肺癌株（EGFR、FGFR、KRAS等突变）暴露在一系列的代谢抑制剂中，通过研究代谢组学和转录组学，可以确定不同基因型代谢的偏向性，如EGFR活化促进丝氨酸和核酸合成，FGFR活化增强有氧糖酵解和乳酸循环（Identification of metabolicvulnerabilities of receptor tyrosine kinases-driven cancer. Nat Commun.2019 ，10(1):2701）。随着精准医药的发展，患者的基因检测已为常态，根据不同的基因型的肿瘤对代谢通路敏感性大数据和规律，联合使用代谢通路调节药物，可以提高现有靶向药物的治疗效果。

       对于肿瘤微环境的深入理解，脂质代谢通路在肿瘤免疫治疗中的机遇也逐步呈现。2021年2月，美国St Jude Children’s Research Hospital的迟洪波教授团队在Nature上发表题为《Lipid signalling enforces functionalspecialization of Treg cells in tumours》的文章中报道，在肿瘤微环境中，抑制FASN介导的脂肪酸合成通路可以抑制Treg细胞的功能成熟，在不增加自身免疫炎症风险的前提下降低Treg细胞对免疫治疗的抑制。该研究发现SREBP（固醇调节元件结合蛋白，sterol-regulatory-element-bindingproteins)在肿瘤中的Treg细胞表达上调。SREBP的活性缺失显著抑制了肿瘤的生长（Foxp3CreScapfl/fl试验组，红色曲线，相对Foxp3CreScap+/fl，黑色曲线）。SREBP的活性缺失组动物使用PD-1抗体后（Foxp3CreScapfl/fl+anti-PD-试验组），可以显著提高PD-1抗体抑制肿瘤的效果。进一步研究表明在瘤内Treg细胞中，SREBP可以激活FASN介导的脂肪酸合成和甲羟戊酸(mevalonate)两条代谢途径。因为肿瘤微环境中缺乏脂质，Treg细胞中依赖于FASN进行自身脂肪酸合成，以活化和成熟，并帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。而其它器官中的Treg可以不依靠FASN进行脂肪酸合成。因此，利用FASN抑制剂，可以选择性的抑制瘤内的Treg，降低免疫抑制，进一步提高免疫治疗的效果。

       PART. 03

       持续发力

       战略布局肿瘤领域

       从歌礼官方发布的公告可以了解到，歌礼的肿瘤管线包括了肿瘤脂质代谢与口服检查点抑制剂两种机制，四款药物。其中除了即将在中国开展关键II期临床研究的ASC40以外，还包括新一代FASN抑制剂ASC60，以及两款自研的口服PD-L1小分子抑制剂。歌礼的肿瘤管线在亮相之初就在竞争激烈的肿瘤领域拥有强大的竞争优势。

       从歌礼在肿瘤领域布局管线的适应症来看，FASN系列抑制剂面对的是不折不扣的“蓝海”市场。《脑胶质瘤诊疗规范》（2018版）披露，我国脑胶质瘤的年发病率约为5～8/10万人，但目前尚无针对标准治疗后复发脑胶质瘤的标准。除了脑胶质瘤外，FASN抑制剂还有望应用于非小细胞肺癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等多种在肿瘤进展过程中高度表达FASN实体肿瘤的潜力，应用市场具备极大的扩容空间。

       而且FASN抑制剂主要针对肿瘤的脂质代谢通路进行干预，和目前主流的抗血管生成（Angiogenesis）、肿瘤靶向治疗、免疫疗法等具备联用基础。目前已经有较多体外和动物实验结果表明，FASN抑制剂和其他机制联用，抑制肿瘤效果较单药更为显著。而ASC40和BEV联用的II期数据也为这一方向提供了宝贵的临床支持，如能FASN抑制剂系列成功商业化，可通过和现有不同机制抗肿瘤药物联用，获得更广阔的商业化空间，红海不红。

       除此之外，极强的研发执行力也是歌礼布局肿瘤领域创新药物研发的核心要素。歌礼曾经仅用33个月 即实现了从一款药物的IND获批到收获新药证书。董事长吴劲梓博士和CSO何菡萏博士在肿瘤领域深耕多年，具备领导研发团队发力肿瘤市场的战略眼光和能力。我们期待歌礼能再接再厉，将FASN乃至脂质代谢通路研究尽早推进至商业化阶段，惠及广大癌症患者。

       参考资料：歌礼制药官网