替米沙坦（Telmisartan）是一种高选择性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂，最初在1998年被FDA批准用于高血压的治疗。该药物可替代血管紧张素Ⅱ受体，与AT1受体亚型（已知的血管紧张素Ⅱ作用位点）高亲和性结合，在AT1受体位点无任何部位激动剂效应，且结合作用持久。现有研究证实，替米沙坦可调节心血管系统并减少高血压引起的器官损伤。由于替米沙坦高效、低毒以及单日仅需服用一次的优点，替米沙坦一直是高血压药物销售榜的"领头羊"。为了满足不断提升的市场需求，研究人员一直没有停止对替米沙坦的高效合成工艺开发。

       图一 替米沙坦（Telmisartan）结构式

       根据替米沙坦（Telmisartan）结构和以往合成路线的分析，化合物1是其合成的关键中间体。因此，在本次研究中，研究人员对关键中间体1的高效合成工艺进行了系统探索。

       图二 替米沙坦（Telmisartan）及其关键中间体1

       初始合成工艺中关键中间体1的合成路线如图三所示。该工艺以4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯为初始原料，与丁酰氯缩合后进行硝基化得到中间体4；中间体4在Pd催化下发生催化氢化反应还原硝基，然后再乙酸条件中环化形成咪唑环得到中间体5；中间体5在NaOH碱性条件下水解后，在PPA条件下与N-甲基-1，2-苯二胺6缩合即可得到关键中间体1。该路线虽然可以成功构建关键中间体1，但存在初始原料昂贵、中间使用试剂昂贵、操作危险、PPA等溶剂危害环境等诸多问题。因此，研究人员开发了其新的合成工艺。

       图三 初始工艺中关键中间体1的合成

       因此，研究人员开发了关键中间体1新的合成工艺。

       图四 关键中间体1的高效合成工艺

       关键中间体1的高效合成工艺如图四所示。该工艺以邻甲基苯胺7为原料，首先与叔丁基酰氯反应得到中间体8c；8c与六亚甲基四胺进行Duff反应得到中间体9c；然后与 N-甲基-1，2-苯二胺6缩合得到化合物10；碱性条件下脱去化合物10中的叔丁酰基可得到中间体11；中间体11与 正丁 腈在三氯化铝条件下发生Pinner反应得到中间体12；最后，中间体12在次氯酸钙和碱性条件下发生环化反应得到目标关键中间体1。

       在关键中间体1的高效合成工艺探索中，研究人员进行了系统的分步优化，主要包括：

       1. Duff反应优化

       通过对Duff反应的六亚甲基四胺使用当量、三氟乙酸当量、反应温度进行优化发现，使用2 eqv六亚甲基四胺、15 eqv三氟乙酸，在115℃条件下可以以82%的产率得到目标中间体9c。

       2. 中间体10环化反应优化

       通过对化合物9c和6缩合反应的原料6的当量、亚硫酸氢钠当量和反应时间的优化，发现在1.2 eqv的化合物6、1.5 eqv的亚硫酸氢钠，反应3小时，可以以85%的产率得到环化产物10。

       3. 次氯酸钙氧化反应优化

       通过对次氯酸钙氧化反应优化，发现在3当量的NaOH、1.0当量的次氯酸钙、15-20℃条件下反应2小时，可以以82%的收率得到关键中间体1。

       总的来说，新的合成工艺可以以51.5%的总收率得到纯度高达99.91%的关键中间体1。该工艺原料廉价、操作简便，具有经济、环境友好等诸多优势，是一条适合工业化大规模生产的工艺路线，为替米沙坦（Telmisartan）的市场需求提供了更强有力的保障。

       参考资料：

       1. https://go.drugbank.com/drugs/DB00966；

       2. Highly Efficient and Practical Synthesis of the Key Intermediate of Telmisartan，2021.