日前，石药集团从Verastem Oncology公司引进的PI3K抑制剂--度恩西布胶囊的上市申请获NMPA受理，并获得附条件批准上市及优先审评资格，用于治疗既往至少经过两线治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成年患者。

       度恩西布(duvelisib,Copiktra）是一款口服、磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）和激酶γ（PI3Kγ）双效抑制剂，于2018年9月被FDA批准用于治疗既往已接受至少2种疗法的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）成人患者，以及被加速批准用于既往已接受至少2种疗法的复发或难治性FL成人患者。而且，2021年3月，EMA人用药品委员会（CNMP）建议批准该药用于治疗既往已接受至少2种疗法的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）和滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

       其中，Copiktra在难治性FL成人患者中开展的一项单臂、多中心临床试验（NCT01882803）数据显示：Copiktra（25mg BID）治疗诱导了具有临床意义的肿瘤缓解（ORR=35%），分别有43%、17%的患者缓解持续时间（DOR）≥6个月、12个月。

       此外，Copiktra已显示出治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的潜力，其治疗R/R PTCL的2项支持性I期临床研究（NCT01476657，NCT0278362）数据显示：在接受每日2次75mg剂量duvelisib作为单药治疗及罗米地辛用药前的导入单药治疗的患者中，总缓解率（ORR）分别为54%和44%、完全缓解率（CR）分别为15%和22%。而且，在接受每日2次25mg剂量duvelisib作为硼替佐米用药前的导入单药治疗的患者中，ORR为57%。

       不过需要注意的是，Copiktra药品标签中带有一则黑框警告，提示致命和严重的**作用，包括感染、腹泻或结肠炎、皮肤反应和肺炎。

       Duvelisib最初由Intellikine（2011年被武田收购）研发，后Infinity获得该药全球开发和商业化权利。2014年艾伯维与Infinity达成协议联合开发该药，但在2016终止了该合作。2016年11月，Infinity将duvelisib的全球权利独家授权给Verastem（现为Verastem Oncology）。2018年9月，Verastem公司将该药在中国的独家权益授权给石药集团。2019年7月，Verastem公司又将该药在俄罗斯、独联体、土耳其、中东、非洲的开发和商业化权利授权给赛诺菲。2020年8月，Verastem以3.11亿美元的价格将Copiktra的全球商业化权益出售给了Secura Bio公司。

       关于PI3K抑制剂

       PI3K，即磷脂酰肌醇3-激酶，是一种胞内脂质磷酸激酶，由p85调节亚基、p55调节亚基和p110催化亚基组成。研究发现：PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性，是开发肿瘤治疗药物的关键靶点之一。

       根据结构和底物的不同，PI3K可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型。I型与肿瘤的关系也最为密切，是目前研究最深入、最广泛的亚型，根据催化亚基的不同，可细分为IA和IB两型，其中IA型PI3K的催化亚基包括p110α、p110β、p110δ三个蛋白，IB型PI3K的催化亚基只有p110γ。不同催化亚基的PI3K表达不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系统中表达。而II型PI3K和III型PI3K主要控制膜运输，间接调节信号转导，II型PI3K成员包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三个亚型，III型PI3K由催化亚基V p s34和调节亚基 V p s15组成。

       目前，全球已经批准5款PI3K抑制剂（详见下表），除了诺华的Piqray，另外4款均被批准用于治疗FL。其中，Zydelig获批最早，但后来因在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件而遭到EMA和FDA的警告和调查，近年来该药销售额出现下滑，2020年为0.72亿美元。而Piqray市场表现最为亮眼，2020年销售额就达到3.2亿美元。

       我国PI3K抑制剂进展缓慢，目前还未有任何一款PI3K抑制剂正式获批，不过近来Copanlisib和Duvelisib已先后在国内申报上市，其中Copanlisib的上市申请也已被CDE纳入优先审评。此外，国内还有多款在研PI3K抑制剂，如正大天晴的TQ-B3525（II期）、和记黄埔的HMPL-689（II期）、圣和药业的圣和药业SHC014748M（II期）。

       围绕PI3K抑制剂的BD交易频繁

       除了自主研发，国内外多家药企就PI3K抑制剂达成合作。

       2016年11月，罗氏将其PI3K抑制剂GDC-0084转让给澳大利亚生物技术公司Novogen。

       2018年7月，阿诺医药从诺华引Buparlisib，它是一款具有肿瘤免疫（I/O）作用的口服泛PI3K抑制剂，近日该药联合紫杉醇用于治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的全球多中心III期临床试验已在国内完成首例患者给药。

       2018年12月，信达生物从Incyte引进Parsaclisib。它是一款针对PI3Kδ的新型口服抑制剂，已被CDE纳入突破性治疗品种，拟定适应症为复发性或难治性FL。

       2020年04月，MEI Pharma与协和麒麟达成一项全球许可、开发和商业化协议，共同开发和商业化ME-401。该药是一种口服PI3Kδ抑制剂，开发用于治疗B细胞恶性肿瘤，曾被FDA授予治疗已接受至少2种系统疗法的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）成人患者的快速通道资格。

       2020年10月，同润生物从Rhizen Pharmaceuticals引进PI3Kδ/γ双重抑制剂Tenalisib。其在复发性和/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和表皮T细胞淋巴瘤（CTCL）中均取得出色的临床有效性及安全性数据，曾被FDA授予孤儿药资格和快速通道资格。

       2021年2月，恒瑞医药与璎黎药业达成战略合作，以2000万美金的股权投资，获得后者PI3kδ抑制剂Linperlisib（简称YY-20394）在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。

       2021年3月，先声药业从Kazia Therapeutics引进paxalisib。它是一款具有高效血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制剂，目前正在开展全球2/3期的GBM AGILE胶质母细胞瘤平台临床试验，曾被FDA授予治疗胶质母细胞瘤的孤儿药资格和快速通道资格、以及治疗弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）罕见儿童疾病认定和孤儿药资格。

       2021年4月，辉瑞与Celcuity就gedatolisib达成全球许可协议。gedatolisib是一款高度有效的、双重PI3Kα、PI3Kγ和mTOR抑制剂，目前正处于临床开发中，拟用于治疗ER+/ HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者。据悉，Celcuity公司将利用旗下的CELsignia平台来支持这一潜在的一流靶向药"gedatolisib"的开发。

       从上述（不完全统计的）BD交易发生时间以及获批产品的销售情况来看，PI3K抑制剂在近几年非常火热。期待随着企业的不懈努力，可以有越来越多的产品获批问世，造福更多患者。