2021年4月23日，FDA批准抗体偶联药物Loncastuximab tesirine（Zynlonta）用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，该药还处于治疗非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的临床一期试验阶段。

       该药物最初由ADC Therapeutics公司开发的，2013年，MedImmune公司获得了Loncastuximab tesirine的合作研发授权。2017年6月，FDA授予Loncastuximab tesirine治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤孤儿药资格。

       Zynlonta作用机理

       抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）：由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子具有细胞毒素的药物通过连接子偶联而成，除了具有传统小分子化疗的强大杀伤效应还具有抗体药物的肿瘤靶向性。

       A图为ADC的一般结构，包含有人源化/人单克隆抗体（mAb），可裂解/不可裂解化学连接子，和一个小分子细胞毒素负载。抗体和细胞毒素类药物通过连接子偶联。

       B图为ADC药物的作用机理，ADC药物与目标细胞表面抗原受体相结合形成一个复合物^（1），通过胞吞进入细胞内^（2），复合物被运输到溶酶体内处理^（3），细胞**分子被释放到细胞内^（4），毒素分子和目标物结合^（5），诱导细胞死亡^（6）。

       Loncastuximab tesirine-lpyl 是一个靶向CD19的ADC药物，单克隆IgG1 kappa 抗体成分与人CD19（B谱系细胞表面表达的跨膜蛋白）结合，小分子成分是SG3199，一个PBD（吡 咯并苯并二氮杂卓，可识别和键合DNA特定序列）二聚物和烷基化剂（具有细胞毒素作用）。SG3249又叫做 tesirine。

       Loncastuximab tesirine-lpyl 的分子量约为151 kDa。平均2.3个SG3249分子连接到每个抗体分子上，抗体分子是由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生，小分子成分是通过化学合成产生。

       在与CD19结合后，Loncastuximab tesirine-lpyl内在化的下一步就是SG3199小分子通过蛋白切割而被释放，释放出的SG3199与DNA小沟相结合，并且形成高度细胞**的DNA链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，进而诱导细胞死亡。

       CD19是一个治疗B细胞恶性肿瘤的热门靶点，在淋巴瘤的动物模型中，Loncastuximab tesirine-lpyl也表现出了一定的抗癌活性。

       Zynlonta研究发展

       2016年3月，开始治疗急性淋巴细胞白血病的开放标签，适应性剂量递增，多中心临床一期试验（NCT02669264）。

       2016年3月，在复发或难治性B细胞谱系非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中进行了临床一期剂量递增试验（NCT02669017）。

       2018年8月，开始对复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者进行开放标签单臂疗法临床二期实验（NCT03589469）。

       2018年12月，针对晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤的患者开始了开放标签临床一期临床试验（NCT03685344）。

       2018年12月，开始对晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤或套细胞淋巴瘤患者进行开放标签临床一/二期实验（NCT03684694）。

       LOTIS-2临床试验：

       LOTIS-2（NCT03589469）是一项开放标签单臂临床试验，对象为145名复发或者是经过至少2次先前的全身性治疗后仍然难以控制的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，试验排除了具有大肿块和活跃中枢神经系统淋巴瘤的患者。

       FDA批准Zynlonta，正是基于从2018年开始进行的二期LOTIS-2的试验关键结果数据。2020年6月Therapeutics SA在第25届欧洲血液学会（EHA）虚拟会议上公布了来自LOTIS 2的成熟数据。

       患者每3周接受0.15毫克/千克的Zynlonta，共2个周期，然后每3周接受0.075毫克/千克的Zynlonta在接下来的周期，接受治疗直至病情发展或出现无法接受的**。在入组的145例患者中，中位年龄为66岁（范围23至94），男性59％，94%的患者ECOG（用于评价一般健康状况和对治疗耐受能力的指标，0~5，0分表示活动能力完全正常）表现状态为0至1。97％的患者报告种族，其中白人占90％，黑人占3％，亚裔占2％。

       诊断为未明确说明的DLBCL的比例为88％（包括20%由低度淋巴瘤引起的DLBCL），高度B细胞淋巴瘤比例为8%。先前治疗的中位数为3（范围为2至7），难治性疾病为63％，先前干细胞移植为17％，先前嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法为9％。

       结果显示,Zynlonta的整体缓解率达到了了48.3%，完全缓解率达到了24.1%，部分缓解率达到了24.1%。在得到缓解的70例患者中，中位缓解时间为10.3个月。

       小结

       近些年来ADC药物层出不穷。抗体、连接子、小分子毒素的选择，以及偶联方式的设计不断推动ADC药物的优化，不仅扩大了治疗窗口，也造就了ADC药物之间的差异化竞争。

       之前上市的ADC药物中，靶向靶点共8个，分别为CD33，CD30，CD22，CD79β，HER2，Nectin-4，Trop-2，BCMA，而Zynlonta是第一个靶向CD19的ADC药物，诚如ADC Therapeutics首席执行官Chris Martin所说：“ Zynlonta的FDA批准对于r / r DLBCL的患者而言是令人振奋的进步，并且是ADC Therapeutics的转型事件。”

       相信随着ADC研发的热潮，针对血液瘤，实体瘤等多种类型的肿瘤的靶点的挖掘，ADC药物可以进一步发展，有望成为新一代广谱抗癌药。

       如有失误之处，烦请各位同行指正。

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       参考资料：

       1，https://adctherapeutics.com/our-products/

       2，Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46. doi: 10.1007/s13238-016-0323-0. Epub 2016 Oct 14. PMID: 27743348; PMCID: PMC5777969.

       3，药渡数据库

       4，FDA官网