肝纤维化是肝炎、肝硬化、肝癌等疾病的先导反应，是由病毒感染、炎症反应、高脂饮食、过量饮酒以及自身免疫疾病引起的肝损伤的愈合过程，其特点是胶原蛋白的沉积和细胞外基质的积聚。肝纤维化会导致正常肝结构、肝细胞的萎缩，从而导致肝衰竭，最终导致肝坏死甚至患者死亡，因此，对肝纤维化的预防与治疗是防止进一步的恶性肝疾病产生的重要环节。

       天然产物是植物、动物、微生物等生物体内的内源化学成分。天然产物抗肝纤维化的机制包括抑制肝 脏炎症、抗脂质过氧化损伤、调节促纤维化因子的合成和分泌、调节细胞外基质的合成和降解、抑制造血干细胞的活化和增殖等。氧化应激过程是疾病产生过程中的重要环节，机体受到外界有害因素刺激，细胞的自由基产生与消除过程严重失衡，产生过多的氧化自由基，从而导致肝损伤以及炎症的产生，进而导致肝纤维化的产生。目前，越来越多的研究开始关注抗氧化应激对于肝纤维化的作用，其中天然产物因具有良好的抗氧化作用以及较低的副作用而显示出了治疗肝纤维化的潜力。

       抗氧化应激作用改善肝纤维化的天然产物有黄酮类化合物、萜类化合物、生物碱类化合物和多酚类化合物。

       黄酮类化合物

       黄芩素是从黄芩根中提取的一种黄酮类化合物，具有抗病毒、抗炎、清除自由基以及诱导肝癌细胞凋亡的作用。将黄芩素尾静脉注射入由亚硝胺诱导的肝纤维化模型大鼠中，结果显示，黄芩素对肝纤维化具有改善作用。此外，还有文献报道其能够去除大鼠体内的ROS，诱导氧化应激防御性转导通路刺激抗氧化酶的表达来减轻丙二醛诱导的肝损伤。

       高良姜素是从高良姜中提取的一种黄酮醇。对四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠灌胃高良姜素12 周后发现，模型大鼠的透明角质酸、黏连蛋白、血清总蛋白、白蛋白、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平均显著降低，透明角质酸、黏连蛋白、血清总蛋白以及白蛋白降低，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶活性也降低，表明氧化应激水平的降低能够改善肝纤维化状态；另外，病理机制研究表明，高良姜素能够显著降低肝组织中丙二醛和羟脯氨酸的含量，同时提高肝组织中超氧化物歧化酶和过氧化氢转移酶的活性。

       水飞蓟素是从水飞蓟中提取到的包括水飞蓟素、异水飞蓟素和硅脂素等黄酮类化合物的混合物。水飞蓟常用于治疗肝、脾以及胆囊等疾病，在治疗肝病中应用广泛。研究表明，水飞蓟素能够通过减少自由基和降低脂质过氧化水平来护肝。对四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠灌胃100 mg/kg 水飞蓟素10 d 后显示，大鼠体内的丙二醛水平降低、谷胱甘肽水平升高，表明水飞蓟素具有显著的抗氧化能力且能够保护肝免受损伤。另外，水飞蓟素还能通过降低大鼠体内结缔组织生长因子水平来改善纤维化状态，增强肝中抗氧化还原酶的活性，从而改善机体的氧化应激状态。

       五味子素是从五味子中分离提取的一种黄酮类化合物。肝纤维化模型大鼠灌胃五味子素4 周后发现，五味子素能通过降低大鼠体内ROS的产生和丙二醛的水平，恢复谷胱甘肽的消耗，增加抗氧化酶的活性，从而保护肝免受损伤。

       萜类化合物

       甘草酸苷、甘草次酸甘草酸苷和甘草次酸是从甘草根中提取的主要萜类活性成分。甘草次酸能显著降低小鼠血清单胺氧化酶和丙二醛水平并增加Nrf2 的表达，表明甘草次酸具有改善肝纤维化的作用。甘草酸苷（12.5、25 mg/kg）腹腔注射肝纤维化模型大鼠8 周后显示，甘草酸苷能通过下调生成ROS 的特异性蛋白1 的转录和翻译来改善其肝纤维化的症状。在由果糖诱导的代谢综合征模型大鼠中，腹腔注射甘草酸苷（50 mg/kg）能防止脂质过氧化、蛋白质羧基化以及线粒体ROS 生成等代谢综合征，并能通过抑制NF-κB信号通路降低肝细胞中ROS的生成。

       黄芪甲苷是从黄芪中提取的活性成分，具有抗肝纤维化及抗氧化的潜能。通过对肝纤维化模型大鼠注射黄芪甲苷后发现，其能降低大鼠体内脂质过氧化水平、升高谷胱甘肽水平并刺激机体的免疫反应。此外，黄芪甲苷还能增强肝纤维化模型大鼠血清中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和超氧化物歧化酶的活性，从而改善肝纤维化的状态；黄芪甲苷还能通过抑制大鼠肝星状细胞的半胱氨酸蛋白酶家族[半胱天冬酶3（Caspase-3）和Caspase-9]mRNA 的表达，从而降低大鼠体内ROS的水平，改善大鼠肝氧化应激状态。

       熊果酸是一种从枇杷叶中提取的天然类五环三萜类化合物，具有抗氧化和抗炎等多种生物活性。熊果酸（25、50 mg/kg）灌胃给予四氯化碳诱导的肝纤维化模型小鼠6 周后发现，其能通过调节Nrf2-ARE通路，抑制ROS水平的升高以及肝组织中的炎症反应。

       穿心莲内酯是一种从穿心莲中分离的二萜类化合物，具有抗炎、抗血小板凝集以及抗肿瘤等生物活性。研究发现，穿心莲内酯（20、40mg/kg）灌胃乙酰氨基酚诱导的肝胶原沉积模型小鼠4 周后，能减少模型小鼠肝组织中ROS 的生成，并能上调Nrf2 的表达，从而增加其下游基因的表达，进而改善小鼠肝纤维化。另有研究发现，对硫代乙酰胺诱导的小鼠肝纤维化模型大鼠灌胃穿心莲内酯，穿心莲内酯能通过上调抗氧化应激酶的活性以及下调肝组织中α-平滑肌肌动蛋白、促纤维化效应转化生长因子来改善肝纤维化。

       栀子苷是从栀子的果实中提取出的一种环烯醚萜苷，具有改善高脂血症和脂肪肝的作用。研究发现，50、100 mg/kg 栀子苷灌胃给予高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝模型大鼠6 周后，能减少模型大鼠体内游离脂肪酸的含量，增强内源性抗氧化酶的活性，降低丙二醛水平，保护大鼠肝细胞免受氧化损伤，栀子苷改善肝纤维化的能力与减少自由基的形成与增强自由基的清除能力有关。此外，栀子苷还能够通过降低碱性磷酸酶的水平来发挥其护肝作用。另有研究发现，四氯化碳诱导的肝纤维化模型小鼠给予栀子苷后，小鼠体内谷胱甘肽水平升高，超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性增强。

       （未完，待下篇）

       参考资料

       [1]李桂, 董松涛, 董占军. 基于抗氧化应激作用改善肝纤维化的天然产物的研究概况[J]. 中国药房, 2019, 30(19).

       [2]肖志勇,王晓临. 纳米颗粒及天然产物治疗肝纤维化研究进展[J]. 中西医结合心血管病电子杂志, 2020, v.8(36):36-37.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。