微纳米机器人驱动方式研究进展

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作者：小米虫来源：CPHI制药在线

2024-12-10

为了让靶向给药纳米机器人可以自发并且精确地到达靶向组织，目前开发的驱动方式主要包括化学/生化驱动、物理场驱动和生物驱动3种。

为了让靶向给药纳米机器人可以自发并且精确地到达靶向组织，目前开发的驱动方式主要包括化学/生化驱动、物理场驱动和生物驱动3种。其中物理驱动又可分为磁场驱动、电场驱动、光驱动、超声波驱动和温度变化驱动。

1、化学/生化驱动

化学/生化驱动纳米机器人一般包含两个组成部分：活性金属部分和惰性材料部分，使得纳米机器人整体产生一个不对称的结构，如双金属纳米棒、多层纳米管以及Janus粒子等。活性金属部分的表面发生化学反应，消耗燃料并产生气泡或者浓度梯度以实现纳米机器人的运动。有研究使用含有微锥形孔的环孔聚碳酸酯膜模板制造了聚（3,4-乙烯二氧噻吩）（PEDOT）/Zn双层微电机。由于疏溶剂和静电效应，单体最初在膜孔的内壁上聚合，导致外部PEDOT层的快速形成。随后在 PEDOT微管内恒电流沉积锌层，然后通过溶解膜模板来释放所得到的PEDOT/Zn双层微结构。该微型机器人主要应用于胃部靶向给药，所处环境为酸性，利用 Zn的催化还原反应，将胃酸中的氢离子还原生成氢气泡推动机器人运动，并且在小鼠体内实验验证了机器人的生物兼容性及可行性。

目前，最普遍使用的燃料是H2O2。活泼金属构建的纳米机器人催化H2O2产生O2，释放出的气泡驱动纳米机器人运动，但是H2O2并不是理想的燃料，因为它会给机体带来氧化损伤等一系列问题。尿素、葡萄糖是生物体内环境中普遍存在的两种参与新陈代谢的物质，利用相应的酶催化进行生化反应驱动纳米机器人具有很好的应用前景。最近，有研究将脲酶不对称地固定在天然血小板细胞的表面，使尿素在生物体液中不均匀分解，从而产生化学运动。尿素燃料的高效驱动极大地提高了与生物靶点的结合效率，并在装载抗癌或抗生素药物时提高了它们的治疗效果。不过，目前这些酶驱动的机器人也存在驱动力弱、不能在高离子强度环境中运行等问题，阻碍了它们在生物医学领域的进一步应用。

2、物理驱动

该驱动主要凭借物理场从外部提供能量给机器人，如磁场驱动、光驱动、电驱动、超声驱动等，具有无线控制、控制精度较高及生物兼容性较好等诸多优点。同时，制备的不同种类的机器人也需要覆盖特定的材料，如光活性材料、铁磁性材料及温控变形材料等，这样才能对施加的特定物理场有较高的响应速度与较强的响应能力。

①磁场驱动

通过对外加磁场进行控制，含有磁性材料的靶向给药纳米机器人具有良好的导向控制，可在复杂的生物流体中快速输运并深入组织内部。磁驱动纳米机器人主要通过将载药纳米颗粒与人造纳米部件结合而成，主要有柔性纳米机器人和螺旋型纳米机器人。柔性纳米机器人是由刚性和柔性纳米线分段组合而成，在液体中是以波的形式向前行进。以最简单的柔性Au-Ag-Ni纳米线为例，Au纳米线与Ni纳米线之间由柔性的多孔银链连接。在振荡磁场作用下，通过Ni段周期性地摆动推动纳米线机器人整体沿着平行磁场轴的方向前进。柔性纳米机器人的局限性在于运动速度较低，最大速度约为31 μm s–1，并且不能灵活完成前进或者后退指令。科研工作者受细菌螺旋鞭毛结构的启发设计了螺旋型纳米机器人。它的工作原理是通过在载药纳米颗粒上修饰螺旋形人工鞭毛，并在垂直于螺旋轴的平面上旋转磁场带动螺旋形鞭毛旋转，为纳米机器人提供驱动力。与柔性纳米机器人相比，螺旋型纳米机器人在流体中可在低强度旋转磁场(10 mT)下以微米级精度可控的方式进行三维导航，可用于药物、基因、酶和其他相关化学物质的靶向递送和触发释放，在生物医学方面具有良好的应用前景。尽管上述磁驱动纳米机器人可获得足够的驱动力和靶向性完成药物递送行为，但是它们的研究仅局限于体外实验，生理环境相对简单。由于游离的细胞和其他物质的存在，在进入真实复杂的生物体后，纳米机器人将面对材料的生物相容性、在组织深处的感知力和导向性以及能否有效释放药物等问题。

②电场驱动

电场驱动机制是利用直流和交流电场，通过施加在图形电极上的电压完成精确操控悬浮在液体中的纳米线。直流电场中的纳米线由电泳力推动，而在交流电场中的纳米线则沿介电泳力矩方向而纵向排列。对电场进行设计和调控可使纳米机器人的方向和速度可控，使其按规定的轨迹移动到目标位置，可用于纳米线的固定、精准递送和组装。与此同时，电驱动方式还可使纳米线可控地旋转，转速超26000 r min–1。由于高精度和多功能性的特点，电驱动纳米机器人经常用于制造纳米马达，有望在纳米生物技术等领域实现应用。由于电场随着距离的增加会迅速减弱，并且其穿透组织的能力比磁场弱，因此，为了增强电场驱动力，通常产生电场的电极需要缩短与纳米机器人的距离或者增大电场强度，可能会在实际应用中给人体带来潜在的安全隐患。电场与其他外场协同驱动是一种有效的解决策略。目前的科研进展证实了电场驱动纳米机器人可在体外实现装载、卸载和自主移动，但是尚未应用在体内药物递送领域。此外，电场驱动纳米机器人所采用的大都是金属材料，需要考虑它们与生物体系的兼容性。

③光驱动

光驱动是一种可远端调控纳米机器人的方式，通过调节光的强度、方向和波长，可实现快速响应并灵活切换推进方式和控制方向。光驱动纳米机器人一般由至少一种光敏性材料组成，光敏性材料可分为光催化材料、光热材料和光致变色材料，它们在光照作用下吸收光能发生光化学反应、光热转换反应和光异构化反应。光催化驱动通常是利用光敏性粒子催化H2O2燃料，产生气泡反冲而获得驱动力。但是，光催化纳米马达采用H2O2作为燃料，给生物体带来氧化损伤，不适用于体内给药研究。基于光热材料的光热疗法(photothermal therapy， PTT)是一种重要的非侵入性癌症治疗策略，它是一种通过光的吸收和转换引发热疗来触发癌细胞死亡的疗法。目前，常见的光热纳米材料有贵金属、碳材料、金属氧化物和小分子有机光热材料。除光催化和光热转换反应之外，光致变色材料利用光异构化引起粒子表面润湿性、溶解度、表面自由能等物理化学性质发生改变，也可使纳米机器人获得驱动力。光驱动中常用的光源为紫外光、近红外光和激光。紫外光在生物组织中穿透深度受限，只适用于体外研究。近红外光的波长为650~1000 nm，在生物组织中具有足够的穿透深度，并且生物分子对近红外光的吸收较少，是驱动纳米机器人中使用较多的光源。除了提供驱动力外，近红外光还可用于光学成像实现对微/纳米机器人在生物体内的运动追踪，或加热光热材料以实现药物的可控释放。光热材料构成的微/纳米机器人通常也采用激光作为驱动光源，但是激光所用的功率较高，容易引起生物组织过热或损伤，限制了其实际应用。

④超声波驱动

高频声波已被广泛应用于医学领域，最常见的是超声检查。声能可以在高黏度和高离子浓度的复杂生物流体环境中驱动纳米机器人，并且高频声波对生物系统的有害影响很小，因此超声驱动具有良好的生物相容性和可靠性，在主动靶向药物递送方面具有很好的应用前景。超声驱动主要作用对象是金属纳米棒，但是金属纳米棒的超声推进机制尚不完全明确。如今，基于驻波流推进机制的声学微纳米马达已经发展起来，例如金属纳米棒型、振动鞭毛驱动型和气泡驱动型等。然而，金属纳米棒的运动发生在超声驻波的声压节点处，振动鞭毛和气泡驱动型马达虽然不受限于声压节点，但是大都在高功率下工作，高功率会造成生物组织损伤。并且上述3种声学马达无法实现对单个粒子的精确操控。超声驱动的机器人还可用于实现高效的细胞内活性治疗蛋白递送和基因递送。

⑤温度变化驱动

受到生物界微生物利用弹性在低雷诺数环境下打破运动的时间翻转对称性策略的启发，有学者设计了一种能够自组装驱动的微米机器人。该机器人主要由烷烃液滴配合表面活性剂制备而成，由温度变化引起的表面相变进行驱动。当温度升高时，机器人则会收缩尾巴进行充电蓄力；当温度下降时，机器人则会快速喷射出尾巴，依靠时间的不对称性实现机器人的净运动。这种温度场控制的自组装微米机器人为微纳机器人的驱动控制提供了新的探索方向。

3、生物驱动机器人

生物界中存在着诸多的微观生物能够自主运动，如杂交脂质体、精子、藻类微生物及趋磁细菌等。通过将这些微生物结合现在的制造技术，能够制备出拥有特定功能的微型机器人，具有生物兼容性好、驱动效率较高及易于实现特定功能等诸多优点。如：为了克服以往微电机表现出的低推动力，以及难以在高流量和具有复杂成分的血液中流动等问题，有学者研发设计了一种混合精子微电机，主要由精子帽（直径约为5 μm）和精子组合而成。该机器人在血液中的游动速度为59~93 μm/s，它可以主动对抗流动的血液（连续和脉动），并执行肝素货物输送的功能。在该种经过生物杂交形成的系统中，精子鞭毛主要负责提供较高的推进力，组合而成的微观结构用于磁性引导和货物运输。同时，单个精子马达可以在磁化后组装成火车状载体，允许将多个精子或医疗货物运输到感兴趣的区域，作为潜在的抗凝血剂治疗循环系统中的血栓或其他疾病。

还有研究设计了一种细菌生物杂交体，由携带微/纳米材料的自推进细菌组成，可以在磁性控制下将药物输送到特定区域。该机器人在推进、有效载荷效率、组织穿透和时空操作方面表现优良，能够实现三维生物基质中的靶向定位和多刺激响应药物释放。将负载光热剂、化疗分子的磁性纳米颗粒及纳米脂质体以约90% 的效率整合到大肠杆菌上，能够在磁场下穿过生物基质并定殖肿瘤球体，通过近红外刺激按需释放药物分子，为不同的医疗应用提供刺激响应疗法。

此外，以生物细胞或微生物驱动的纳米机器人可以通过环境刺激(如病变组织释放的化学物质)和外场驱动(如磁场或光)实现控制。例如，生物细胞中具有趋化特性的免疫细胞可以自主向炎症部位移动并聚集，吞噬病原体。基于免疫细胞的生物驱动型机器人可有效降低甚至避免免疫攻击和清除，是生物医学研究的热点，常见的免疫细胞有中性粒细胞和巨噬细胞等。

参考资料

[1]张莹,周辰,白春礼.纳米机器人在靶向药物递送系统中的研究进展[J].科学通报,2022,67(10):948-958.

[2]杨湛, 陈沁锴, 吴征南,等. 微纳机器人科学与技术发展现状与趋势[J].前瞻科技, 2024, 3(3): 32-44.

作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。