大麻二酚（CBD）是大麻植物中重要的非精神活性成分，近年来因其抗炎、抗癫痫、抗焦虑等多种药理活性备受关注。然而，CBD 的高亲脂性导致其水溶性差，口服生物利用度低，且易受肝脏首过代谢影响，限制了其临床应用。为提高 CBD 疗效，研究者通过制剂技术创新开发了多种递送系统和给药途径。
给药途径
1、口服给药
CBD亲脂性较高（logP为6.3），在胃肠系统中的溶解性差，仅为12.6 mg/L，其吸收主要集中于小肠，而结肠吸收较差，吸收窗窄。此外，CBD口服给药易受肝脏首过代谢影响，肝提取率高达65%-70%，首过效应显著，导致口服生物利用度低，仅为6%。CBD主要在小肠上部吸收而在结肠吸收较差，通过胃滞留剂型将药物释放限制在胃肠道上部可实现特异性吸收。研究表明，相较于 CBD 溶液，胃滞留片剂可使AUC显著增加，Cmax 明显提升，吸收期延长且生物利用度大幅提高。该剂型通过控制 CBD 的释放速率，既能降低给药频率又可提高患者顺应性，其原理在于利用亲水膨胀材料延长胃内滞留时间，使药物在吸收最佳区域持续释放。
2、黏膜给药
①口腔黏膜给药。Sativex®作为等量THC与CBD的口腔黏膜喷雾制剂，可通过喷雾形式实现药物经口腔黏膜吸收。该给药方式能有效规避肝脏首过效应及胃肠道吸收限制，显著提升生物利用度。研究显示，当CBD给药剂量为10 mg时，经颊黏膜、舌下及口咽黏膜途径在受试者体内产生的平均AUC值分别为6.8±4.46 μg·h/mL、7.12±4.31 μg·h/mL和8.28±5.32 μg·h/mL，均显著高于同剂量口服给药组的6.03±4.9 μg·h/mL。
②鼻腔黏膜给药。鼻腔黏膜血管丰富且渗透性强，药物可经上皮细胞直接进入体循环，兼具吸收迅速和规避首过代谢的优势。研究比较CBD-PEG400（纯PEG 400溶剂）和 CBD-PEG400-ES（含PEG 400、生理盐水与乙醇的复合溶剂）两种CBD鼻腔制剂，麻醉大鼠模型显示，两种制剂均可在给药后0.5分钟检出血浆CBD，10分钟达峰。其中CBD-PEG400经鼻给药的绝 对生物利用度达140%，显著高于CBD-PEG400-ES组的46%。
③直肠黏膜给药。直肠给药在结肠炎治疗中展现出独特潜力。结肠炎小鼠模型实验表明：腹腔注射（10 mg/kg）、口服（20 mg/kg）与直肠给药（20 mg/kg）三种途径中，CBD通过直肠给药可显著改善结肠炎症指标（如降低髓过氧化物酶活性），其疗效与腹腔注射相当，而口服给药在同等剂量下未显现治疗效果。这一发现提示直肠给药或为结肠炎症治疗的有效替代方案。
3、经皮给药
经皮给药可维持CBD的稳定血药浓度，避免血药峰谷波动并降低毒副作用。研究表明，以凝胶剂形式对无毛豚鼠透皮给药时，CBD于（15.5±11.7）小时达稳态血浆浓度，并持续稳定释放48小时。添加 6%体积分数的二乙二醇单乙基醚作为促渗剂后，其稳态血药浓度提升3.7倍。在弗氏佐剂诱导的关节炎大鼠模型中，CBD 凝胶剂（0.6~6.2 mg·cm⁻¹）显著抑制炎症反应，且在此剂量范围内呈现线性药代动力学特征。针对多发性硬化症，有研究开发了1% CBD 乳膏剂，用于实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型。每日局部给药可有效抵消EAE 诱导的神经损伤，发挥神经保护作用。CBD 经皮给药具有依从性高、局部靶向性强等优势，适用于皮肤病、关节炎及神经系统疾病（如多发性硬化症、脆性 X综合征）的长期管理，但因起效较慢，不推荐用于急性疼痛治疗。
4、肺部吸入
肺部吸入可规避肝脏首过效应，实现 CBD 的高效快速吸收。研究表明，吸入含 19.2 mg CBD 的香烟后，3 分钟即达血药峰浓度（110 μg·L⁻¹），1 小时后降至 10.2 μg·L⁻¹，平均生物利用度为 31%。健康志愿者单次吸入 100 mg CBD 的药代动力学数据显示，男性血药峰浓度（125.4±95.2 μg·L⁻¹）显著高于女性（83.7±48.8 μg·L⁻¹），个体差异显著。与同剂量口服给药相比，肺部吸入的暴露量（AUC）提升约10 倍，凸显其快速起效和高效递送特性。
5、注射给药
静脉注射CBD 可完全规避胃肠道分解与肝脏首过代谢，显著提升药物利用率。有研究在慢性应激小鼠模型中对比了CBD 口服与静脉注射的药代动力学差异：口服吸收需 1小时且生物利用度仅 8.6%，而静脉注射 10 mg/kg可迅速增强前额皮质与海马区脑源性神经营养因子及突触素 mRNA 表达，表现出显著抗抑郁效应，而同等剂量口服给药未见疗效。
递送系统
1、聚合物颗粒
聚合物颗粒具有控释特性优良、生物相容性高、细胞毒性低及生物利用度较高等优势，可作为药物递送载体实现高效包封。聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)和聚ε-已内酯（PCL)已被用于植物大麻素的包封。PLGA 是一种可生物降解的功能高分子化合物，广泛用于纳米药物载体的设计。研究显示，负载 CBD 的PLGA 纳米颗粒可显著增强其对卵巢癌细胞的抗癌活性。该纳米颗粒呈球形，平均粒径为 240 nm，zeta 电位为-16.6±1.2 mV，包封率超过 95%，且在 90 天内保持物理稳定性。实验表明，包裹于颗粒中的 CBD在96小时内可实现 100%释放。针对卵巢癌细胞（SKOV-3）的摄取研究显示，负载 CBD的PLGA 纳米颗粒对癌细胞的半数抑制浓度（IC50）显著低于游离 CBD。PCL 兼具生物相容性、可降解性及缓释特性。研究表明，负载 CBD 的PCL 颗粒粒径适于肠外给药，最佳载药量为8%-17%，包封效率较高，且其抗癌活性与游离 CBD效果相当。
2、脂基颗粒
脂质为两亲性分子，含亲水与疏水区域，可在水溶液中自组装形成胶体纳米粒子。脂质基纳米递送系统（LNDS）通过中性脂质改善药物代谢动力学，延长半衰期，并促进药物在肝脏、肿瘤等靶组织的富集。其高度环境适应性可维持体内稳定性，且低细胞毒性及免疫原性有助于减少免疫刺激反应。LNDS 可实现规模化生产，效率高、成本低，但存在储存期间脂质结晶导致药物泄漏、高含水量降低包封率等问题。目前通过优化制备工艺和筛选稳定剂可提升其稳定性与使用寿命。
①脂质纳米胶囊（LNC）
LNC是由脂质材料构成的纳米囊泡，以中链甘油三酯（MCT）为核封装亲脂药物，表面覆盖刚性活性剂层以增强稳定性。LNC 可调控药物释放速率、提高生物利用度，并通过脂质修饰实现靶向递送。实验表明，负载 CBD 的LNC 对胶质母细胞瘤细胞（U373MG）具有抑制作用，但其 IC50 值较游离 CBD 有所升高。
②纳米结构脂质（NLC）
NLC是前沿递送系统，可保护药物免受氧、光、湿度等环境因素影响。其生物毒性低、稳定性高，能减少贮存过程中的活性成分泄漏。研究显示，经鼻给药的 CBD-NLC 粒径小于200 nm，包封率良好，可提高CBD 生物利用度，并缓解化疗诱导的小鼠神经性疼痛。另有实验通过高压均质法制备CBD-NLC，载药量达9.8%，包封率为 95.5%，显著提升了 CBD 利用效率。
③纳米乳液（NE）
NE由油、水及表面活性剂经高压均质或超声处理制成，具有热力学稳定性。研究表明，含维生素E醋酸酯、乙醇和吐温20的CBD-NE可促进肠道吸收并提升血药浓度。通过优化工艺可实现半透明 CBD-NE 的规模化生产。此外，基于腰果酚的CBD 纳米系统利用其抗氧化特性，可在20℃下稳定储存30天以上。
④自纳米乳化给药系统（SNEDDS）
采用SNEDDS进行CBD的递送，可实现迅速且均匀的吸收，提高生物利用度。SNEDDS是一种包括脂类、表面活性剂和溶剂的混合物，能溶解亲脂性的药物分子。当它们与胃肠道的水溶液接触时，可自发的形成热力学稳定的O/W纳米分散体，颗粒的大小为50 nm或更小。该颗粒将亲脂性药物分子截留在脂质核心中，增加了CBD的溶解度，并在表面活性剂的帮助下在胃肠道中保持稳定。研究表明，与口服CBD粉末相比，CBD-SNEDDS的AUC和cmax 较显著增加，吸收速度更快。胡椒碱作为一种吸收促进剂，可通过对细胞色素P450酶和P-糖蛋白的抑制作用降低药物的首过代谢，增强口服药物的吸收，提高生物利用度。在CBD-SNEDDS中添加胡椒碱可使CBD的AUC提高2.8倍。
3、醇质体
醇质体由磷脂、高浓度乙醇及水构成，可封装亲水/亲脂性物质，适用于经皮给药。其优势包括高效渗透、可调载药量及生物相容性，但存在成本高、潜在炎症风险及降解困难等局限。实验表明，CBD 醇质体凝胶可有效抑制卡拉胶诱导的动物模型炎症与水肿。
4、环糊精包覆
环糊精为天然环状低聚糖，其疏水空腔可增强疏水药物的稳定性、水溶性及生物利用度。研究表明，CBD与环糊精形成包合物后，水溶性和体外细胞毒性均得到改善。通过桥接环糊精（如辛酸或硫代二丙酸链）进一步优化，CBD水溶性可达42.38 mg/mL。此外，环糊精复合物可增强 CBD 清除 ABTS 与DPPH 自由基的能力。
5、其他递送体系
PTL101 是一种含 CBD 的明胶微丸制剂，其明胶基质在胃肠道水环境中迅速溶解形成微乳体系，可有效改善亲脂性CBD 的分散与吸收。研究表明，与 Sativex 相比，单剂量口服 10mg CBD 的PTL101 胶囊显示出更优的药动学特征，Cmax增加了1.7倍，AUC增加了1.3倍。两种给药方式均在3-3.5小时达到Tmax，且PTL101胶囊递送的CBD显示出约1小时的吸收延迟。该制剂在儿童难治性癫痫临床应用中表现出显著降低癫痫发作频率的治疗效果，且未观察到严重不良反应，证实其兼具疗效优势与良好安全性。CBD 与川芎嗪形成新型共晶体可提高药学稳定性与溶解性。以环糊精、聚合物 KVA64 或介孔硅为载体的 CBD 固体制剂，溶出速率显著提升且稳定性维持 2个月以上。添加黏附聚合物的 CBD-二氧化硅体系可延长口腔黏膜停留时间，减少唾液冲刷导致的药物损失。将CBD 包封于脂质体并通过口服途径给药可有效提升其生物利用度。临床研究显示，口服 CBD 脂质体在健康受试者中的生物利用度较常规制剂提升约17倍。在骨关节炎犬模型中，20 mg/kg 脂质体制剂与 50 mg/kg 常规制剂具有等效治疗效果。
参考资料
[1]刘凯,张静,何媛,等.大麻二酚临床疗效及递送系统研究进展[J].沈阳药科大学学报,2021,38(12):1361-1372.
[2]谢洋,隋新,李鹏.大麻二酚递送体系的研究进展[J].黑龙江科学,2024,15(06):9-11+15.
作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。
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