植物大麻是最早被人类认识的成瘾物质之一，同时也有不可忽视的医疗潜力。大麻素是大麻发挥药理活性的主要成分，随着大麻活性成分的提纯以及内源性大麻素递质系统的发现，大麻素因其广泛的生理作用及潜在的临床应用价值日益受到重视。目前从植物中分离并鉴定出的大麻素以Δ9-四氢 大麻酚(Δ9-Tetrahy drocannabinol, Δ9-THC)和大麻二酚（CBD）为主。Δ9-THC是大麻植物的主要精神活性成分，虽然具有有益的镇痛、抗炎和抗癫痫等作用，但其“高”精神活性导致的严重不良反应，如成瘾、认知障碍、运动不协调、焦虑等限制了它在临床的应用。CBD是大麻植物中主要的非精神活性成分，具有镇痛、抗炎、神经保护和抗精神病等作用，且不会产生典型的大麻素副作用，即具有非成瘾性，在人类以及动物体内有良好的耐受性；不影响人体运动、记忆等。因此，作为一种耐受性好、安全的天然化合物，CBD成为一个具有吸引力和临床应用前景的药物。
CBD是一种脂溶性多靶点药物，包括大麻素受体(Cannabinoid Receptor,CBR)、5-羟色胺1A 受体、瞬时受体电位受体1、腺苷和甘氨酸受体等。体内研究表明，CBD 对大麻素受体的亲和力比较低，而对5-羟色胺受体(5-Hydroxytryptamine Receptor, 5-HTR)、非内源性大麻素G蛋白偶联受体以及酶和某些离子通道等靶标具有更强的亲和力，对神经疾病包括焦虑、精神分裂症、成瘾、神经退行性疾病和新生儿低氧缺血性脑病均具有明显的改善作用。另外，在抗癫痫、抗肿瘤、抗炎、肝保护、糖尿病、疼痛的治疗上也表现出很好的应用前景。
1、大麻二酚与神经性疾病
大麻二酚具有广泛的生物效应，在神经系统中有多种潜在的作用部位，被评估为一种治疗神经疾病的药物。对焦虑、精神分裂症、成瘾、神经退行性疾病、缺氧缺血脑病等都有一定的效果。
①抗焦虑作用
与大麻二酚抗焦虑作用相关的受体有CB1 受体、TRPV1 受体和5-HT1A 受体。CBD 对CB1受体的亲和力较低，但它作为一种间接激动剂发挥作用。CBD 在高浓度时充当TRPV1 激动剂，可能通过干扰花生四烯乙醇胺的失活来发挥作用。5-HT1A受体是目前已确定的抗焦虑靶点。动物试验表明，低剂量的大麻二酚通过激动5-HT1A 受体，来发挥抗焦虑作用；过量的大麻二酚则会激活TRPV1 受体，增加焦虑。另外，试验还发现大麻二酚可以使人产生抗焦虑作用，可以用来治疗社交焦虑障碍。
②抗精神分裂症
抗精神病药物通过拮抗中枢多巴胺D2 受体发挥作用，虽然它们对大多数患者有效，但多达三分之一的患者治疗效果不佳。然而CBD 并不依赖于多巴胺D2 受体的拮抗，而是通过抑制脂肪酸酰胺水解酶、抑制腺苷酸再摄取、激动TRPV1 和5-HT1A 受体来发挥作用。研究发现CBD 可以改善对氟哌啶醇没有效果的病人的症状。研究报道额纹状体偶联下降是精神分裂症的中间表型，而CBD 导致额纹状体连接增加，提示CBD在精神分裂症患者中潜在的治疗用途。将CBD 作为辅助药物，加入到抗精神病的治疗中与对照组相比，产生了更好的治疗效果。患者的认知功能和整体功能水平有所提高，运动速度和行动能力的改善效果最为显著。但每组中有三分之一的患者出现了不良反应，例如血脂异常和恶心，不过副反应的症状大部分是轻微的，可自行解决，表明CBD 具有良好的耐受性。
③抗成瘾性
研究大麻使用者成瘾性结果发现，单独使用THC 或二者合用均会造成精神损伤，而只使用CBD 则无精神损伤作用，且CBD 能改善低频率大麻使用者的精神症状，对高频率大麻使用者无效。评估40 名大麻依赖者对服用Nabiximols (27 mg/mL THC/25 mg/mL CBD)的耐受性和安全性。研究发现，Nabiximols有助于减少大麻的使用量，而不增加患者对大麻的渴望。此外，CBD也有利于烟草的戒断。
④抗神经退行性疾病
大脑中铁的积累被认为是正常衰老的特征。然而，在阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森症(PD)和亨廷顿氏症(HD)等神经系统疾病中，铁选择性地聚集在与相关的神经退行性过程有关的大脑区域，如海马、黑质、皮质和基底神经节。研究发现CBD 可以通过阻断铁诱导的细胞凋亡，来发挥神经保护作用，使得CBD 成为一种潜在的治疗神经退行性疾病的药物。此外，β-淀粉样肽聚集和微神经胶质细胞的激活与AD的发生联系紧密。CBD可通过Wnt/β-catenin信号转导通路抑制tau蛋白的高度磷酸化，从而避免β-淀粉样肽聚集所产生的毒害或通过阻止由β-淀粉样肽诱导的微神经胶质细胞的激活，实现对脑神经元的保护。CBD可通过神经元蛋白和trkA (神经生长因子受体）介导抑制与PD密切相关的神经毒物质MPP + (1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）的作用，而MPP +可导致神经元细胞的死亡和神经突触的缺失。
⑤抗新生儿低氧缺血性脑病
CBD对急性缺氧缺血后的神经具有保护作用，因此能够治疗新生儿缺氧缺血脑病。CBD 能够阻止钙的增加，减少谷氨酸的释放和NO 产生，抑制细胞核因子-κB (NF-κB)的转录活性，具有抗氧化结构及扩张血管的特点，具有神经胶质保护作用。CBD 能保护婴儿的大脑，不仅具有控制兴奋性、炎症和氧化应激的神经调节作用，还能减弱神经退化和有害神经胶质的激活。
2、大麻二酚与癫痫病
CBD对难治性癫痫具有一定的抑制效果，且能减少癫痫的发作频次。CBD能有效地减少Dravet 综合征模型小鼠的癫痫发作频率，但同时发现，癫痫发作次数减少了，生活质量提高了，CBD 的不良反应发生率也会增高，常见的不良事件包括嗜睡、厌食和腹泻。采用CBD治疗顽固性癫痫Sturge-Weber 综合症，所有受试者在CBD 治疗的大部分时间里生活质量改善了，其轻微的副作用可以被人体很好的耐受。目前，英国GW制药公司研制的Epidiolex(主要成分为CBD)和 Sativex(THC/CBD比值为1)这两种药物已在欧美市场销售，前者主要用于治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet)和儿童期弥漫性慢棘-慢波（小发作变异型）癫痫性脑病（Lennox-Gastaut)，后者主要治疗多发性硬化症。
3、大麻二酚与抗肿瘤作用
CBD对多种肿瘤细胞具有抑制作用，其抗肿瘤作用根据癌症组织类型不同，其作用机制各不相同。CBD对神经胶质瘤、白血病和前列腺癌具有一定的抑制作用。无血清条件下，CBD和他莫昔芬(tamoxifen,抗雌激素）与C6神经胶质瘤细胞共同孵化，对神经胶质瘤表现出一定的抑制作用。CBD通过半胱天冬酶的激活和活性氧的参与等机制诱导人类神经胶质瘤细胞U87和U373的凋亡。CBD通过对NOX4和P22phox的调控导致活性氧簇（ROS )的增加而实现对EL-4、Jurkat白血病细胞的抑制。CBD同样可阻滞前列腺癌细胞的增殖或诱导其凋亡。此外，CBD可通过调控AKT/mTOR/4EBPl、EGF/EGFR信号途径或通过诱导内质网激压力抑制乳腺癌细胞的生长和转移。
4、大麻二酚与代谢和免疫调节作用
CBD可通过调控炎性因子水平、控制干扰素的产生等起到代谢和免疫调节作用。CBD对糖尿病的发生或是早期糖尿病的治疗均有一定的控制效果。一方面，CBD可通过抑制胰腺炎的发生和炎性Th-1相关细胞因子的产生，将免疫反应从Th-1 (炎症性细胞因子占优势）模式转向Th-2 (抗炎症性细胞因子占优势)模式，从而降低糖尿病的发生几率，另一方面，针对早期糖尿病，CBD处理可大大降低促炎性因子IL-12水平，而抗炎性因子IL-10水平则显著升高，且胰岛组织学检查结果也优于对照组。研究发现CBD 能够降低非肥胖型糖尿病小鼠的发病率，这种效应与减少的胰岛炎结合在一起，导致促炎细胞因子的水平降低。CBD 能够减少与糖尿病相关的氧化应激、炎症、细胞死亡和血管通透性。CBD 通过G蛋白偶联受体18 (GPR18)依赖性地恢复心脏的脂联素-蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶(adiponectin-Akt-Enos)信号和减少心肌氧化应激，来减轻糖尿病诱发的心血管异常。此外，CBD 对糖病引发的抑郁也可以产生轻微的抑制作用。因此CBD 能够改善糖尿病及其并发症。此外，经CBD处理后的小鼠引流区淋巴结细胞的II型胶原特异性扩增水平和γ干扰素水平明显降低，滑膜细胞释放的a干扰素也相应减少，结果表明腹腔注射或口服CBD均能有效阻止关节炎的发展。
5、大麻二酚与肝保护功能
CBD可以减轻肝脏损伤，降低肝脏甘油三酯的水平，还可在细胞水平减轻油酸所致人肝脏细胞脂肪堆积，具有肝保护功能。CBD 可通过诱导脂解或增强线粒体活性来抑制脂肪肝，还可以改善胰岛素敏感性，这两种化合物可被用作治疗肥胖症和代谢综合征相关肝病。CBD可以通过降低醇介导的氧化应激，抑制JNK MAPK通路的激活和增加自噬等多种机制保护小鼠肝脏免受酒精诱导的脂肪变性。此外，CBD对于缺血性肝损伤和慢性酒精中毒引起的肝损伤也有一定的保护作用。在小鼠发生缺血性肝损伤一小时后经尾静脉注射5 mg/kg/天 CBD，两天后发现，对照组中出现了由缺血引起的一系列生化指标的升高，如血清丙氨酸氨基转移酶、肝组织丙二醛、TNF-a (肿瘤坏死因子-a )和一氧化氮水平等，而CBD组无上述现象，提示CBD可能可用于解决肝移植手术因短暂性缺血导致的肝组织损伤难题。CBD对慢性酒精中毒引起的肝损伤也有一定的保护作用，如CBD可减轻由长期的酒精刺激所导致的肝损伤（包括肝转氨酶水平的升高、甘油三酯和中性粒细胞的积累及炎性因子的表达等）。
参考资料
[1]郭蓉,陈璇,郭鸿彦.四氢 大麻酚和大麻二酚的药理研究进展[J].天然产物研究与开发, 2017, 029(008):1449-1453.
[2]韩莎莎,张殿杭,李丽.大麻二酚的药理研究进展[J].药物资讯, 2019, 8(3):7.
作者简介：
小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。
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