2021年5月15-17日，备受关注的第70届美国心脏病学年度科学会议（ACC.21）以线上形式召开。会上，诺和诺德（Novo Nordisk）公布了其在研白细胞介素-6（IL-6）抑制剂ziltivekimab的2期临床试验结果。试验结果表明，ziltivekimab在具有高心血管风险的慢性肾病患者中，显著降低患者与动脉粥样硬化相关的多种炎症生物标志物的水平，试验数据同时在《柳叶刀》上发表。

       心血管疾病（CVD）是全球发病率和死亡率的头号原因，造成了全世界三分之一的死亡，其中85%是由心脏病发作和卒中引起的。此外，慢性肾 脏病（CKD）患者中大约一半的死亡是由于CVD相关的并发症，这意味着慢性肾病患者更有可能死于心血管疾病。

       动脉粥样硬化是CVD的主要病因，包括心脏病发作和卒中。动脉粥样硬化的特征是脂肪、胆固醇和其他物质以斑块的形式在动脉血管壁上积聚，导致血管狭窄和血流减少。慢性炎症会促进动脉粥样硬化的形成和发展。升高的hsCRP水平是炎症的生物标志物，可用于预测心血管事件的风险，如心脏病发作和卒中。hsCRP（高敏C反应蛋白）升高，代表心血管疾病的高风险。慢性炎症在慢性肾 脏病（CKD）患者中很常见，这使他们面临心脏病发作和卒中等心血管事件的风险升高。

       Ziltivekimab是一种全人源化IL-6单克隆抗体，旨在通过抑制在动脉粥样硬化中起重要作用的促炎性细胞因子IL-6来降低全身炎症，从而降低慢性肾病患者的主要心血管不良事件风险。Ziltivekimab具有延长的半衰期，可以通过每月一次皮下注射给药。

       此次会议上公布的RESCUE试验是一项是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估每月皮下注射一次ziltivekimab对晚期CKD和hsCRP升高患者炎症生物标志物的影响。

       在2019年6月17日至2020年1月14日之间，共有264名受试者参加了试验，各有66位参与者被随机分配（1：1：1：1）至进行皮下注射安慰剂或Ziltivekimab 7.5 mg、15 mg或30 mg组。每4周注射一次，直至24周。主要终点事件为12周后hsCRP与基线相比的百分比变化。次要终点为治疗24周内收集的其他炎症标志物变化情况以及安全性指标。

       研究结果显示，随机分组后第12周， Ziltivekimab 7.5 mg组的hsCRP降低幅度为77％，15 mg组为88％，30 mg组为92％，而安慰剂组仅为4％。

       调整分层后，Ziltivekimab和安慰剂组之间hsCRP的百分比变化中位数为：7.5 mg组为-66.2％，15 mg为-77.7％，30 mg组为-87.8％。此外，Ziltivekimab的三个治疗组在12周后，hsCRP下降幅度超过50%且最终＜2mg/L的人数均显著高于安慰剂组。Ziltivekimab的降hsCRP效果呈剂量依赖性。

       在12周的治疗期内还观察到了其他炎症指标，如血纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、结合珠蛋白、分泌性磷脂酶A2和脂蛋白同样呈现Ziltivekimab剂量依赖性降低。

       安全性方面，Ziltivekimab的耐受性良好，不影响总胆固醇与HDL胆固醇的比率，没有严重的注射部位反应，也未出现持续的3级或4级中性粒细胞减少症或血小板减少症。

       RESCUE研究的结果是令人振奋的，证实了Ziltivekimab可显著降低心血管高危人群的hsCRP水平，有望成为心血管疾病防治的新利器。未来需要对Ziltivekimab进行更大规模的临床试验，进一步评估其降hsCRP以及预防心血管疾病发生发展的疗效，将主要终点事件放在临床不良心血管事件的减少或者心血管疾病实验室检查指标的改变，如斑块面积、斑块稳定性等，从而实现实验室指标向硬终点的转化。

       参考来源：

       1.Ridker, P. M., et, al. (2021). IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. Published. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00520-1.

       2.Ziltivekimab reduced inflammatory biomarkers associated with atherosclerosis in people with chronic kidney disease in phase 2 trial. May 17, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ziltivekimab-reduced-inflammatory-biomarkers-associated-with-atherosclerosis-in-people-with-chronic-kidney-disease-in-phase-2-trial-301292574.html.