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儿童口服给药固体新剂型应用现状

https://www.cphi.cn   2021-06-10 10:17 来源:CPhI制药在线 作者:小米虫

近年来,我国逐渐开始重视儿童药的发展,2011年发表《中国儿童发展纲要(2011-2020年), 2013 年颁布《中国国家处方集•儿童版》,同年在原国家食品药品监督管理局( SFDA) 发布的《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》中鼓励生产企业积极研发仿制药的儿童专用规格和剂型,2014 年,六部委联合印发《关于保障儿童用药的若干意见》,SFDA 于同年发布了《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》。

儿童口服给药固体新剂型应用现状

       近年来,我国逐渐开始重视儿童药的发展,2011年发表《中国儿童发展纲要(2011-2020年), 2013 年颁布《中国国家处方集•儿童版》,同年在原国家食品药品监督管理局( SFDA) 发布的《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》中鼓励生产企业积极研发仿制药的儿童专用规格和剂型,2014 年,六部委联合印发《关于保障儿童用药的若干意见》,SFDA 于同年发布了《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》,2016 年 2 月,国家食品药品监督管理总局( CFDA) 出台《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》, 规定对有明显临床优势的儿童用药予以优先审评。2018年,将 22种临床急需、疗效确切的儿童用药纳入《国家基本药物目录》(2018年版)新增品种,更加全面地覆盖了儿童临床主要疾病病种。2020 年 6 月 12 日,我国药品监督管理局药品审评中心发布《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(征求意见稿)》,填补了我国儿童用药药学开发指导原则的空白,为儿童药物的开发提供了有效的技术支持和理论指导。2020年8月31日,国家药品监督管理局药品审评中心为使 ICH E11(R1)指南能够更好地在我国落地实施,帮助药物研发者和临床研究者更好地理解《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》在儿童药物研发中的应用,发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》。

       随着经济社会的发展与生活质量的提高,研制出适宜儿童生理状况、方便儿童服用的药物越来越受到关注。与成人不同的是 6 岁以下的儿童由于难以吞咽片剂和胶囊,液体制剂是目前临床上儿童常用的口服给药剂型。但液体制剂存在潜在不稳定性、贮存包装不方便、给药剂量不准确等缺陷。为突破儿童药物剂型匮乏的局限和目前临床用药的瓶颈,2008 年,世界卫生组织( WHO) 在儿童剂型非正式专家会议上提出应优先考虑微型固体制剂和崩解剂。从 2016 年到 2019 年,我国先后 3 次发布《鼓励研发申报儿童药品建议清单》,在 3 次清单中口服固体制剂占 19%。2013 年版《中国国家处方集•儿童版》收录的口服固体制剂中, 片剂占 68%,胶囊占 21% ,其次为颗粒剂和散剂。我国儿童口服固体制剂较为单一,大多为普通片,其次是分散片和缓释片,其余类型的片剂仅占10% ,相对而言,国外已上市的儿童固体制剂的种类更为丰富。目前,研究较为广泛的儿童口服固体制剂有多微粒制剂、口崩片、口服膜剂、咀嚼片、分散片和微片等。

       多微粒制剂系统

多微粒制剂系统是指将多个粒径在 0.05~2 mm 的离散小球压制成片剂或是包裹在胶囊里的给药体系;对于不能吞咽胶囊的儿童,可以将胶囊掰开洒在苹果酱上服用。该制剂通过将药物涂布在惰性核上或与惰性材料一同制成小球,然后利用聚合物包衣使其具有特定的药物释放特性。惰性材料可以是糖球或纤维素,相比于传统的糖球,纤维素制备的球体具有粒径范围较窄、高球型、高硬度、低湿性、表面积小等优势。包衣方式与包衣材料的选择是影响药物释放模式的关键因素,对于需立即释放的药物,其包衣材料可选择矫味剂,如Alkindi ®,该药物最大粒径在 0.8 mm 以下,即使是新生儿也能吞咽该制剂。

       新型多微粒制剂制备方式常应用于儿童药开发中,如直接将药物溶解或分散在可凝胶化的高分子聚合物(如明胶) 中作为核心,半渗透性、水不溶性聚合物为含药内核的包衣材料。该释药机制不同于传统方式,明胶与水接触后逐渐溶胀,内部压力增大直至包衣层破裂,包衣层的破裂有利于药物的释放,并且由于高分子聚合物在与水接触后,水化、解交联、溶解缓慢,使其在包衣破裂的情况下仍能控制药物的释放。

       口崩片

       口崩片是指将药片置于口腔后,在唾液下能迅速崩解( 30s~3 min) 释放药物形成混悬液或溶液,然后吞咽的片剂。崩解剂是该制剂中最重要的辅料,其可以是强崩解剂如羧甲基淀粉钠 ( CMS-Na) 、交联聚乙烯吡咯烷酮( PVPP) 、交联羧甲纤维素钠( CCMC-Na) 、低取代羧丙纤维素( L-HPC) ;或泡腾剂,如柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠;或升华剂如碳酸氢铵;也可以混合使用不同类型的崩解剂。口崩片的制备方法通常为直接压片或冷冻干燥,直接压片是最为简单有效的方法,因而应用最为广泛,而冷冻干燥可以将晶型药物转变为无定形药物,增加药物的溶解度。缓控释口崩片可通过多微粒型口崩片( MUP-ODTs) 、离子交换树脂、纳米粒等实现在口腔迅速崩解,吞咽后延迟或控释释药 。

       口腔速溶膜剂

       口腔速溶膜剂( ODFs) 是指包含一种或多种活性药物成分( APIs) 薄的、柔韧的、不易碎的聚合物薄膜,将其放在舌头上,能在唾液中迅速崩解或溶解,然后吞咽进入胃肠道。相比于口崩片的易脆性,ODFs 比较柔韧,且被吞咽或咀嚼的可能性低,便于年龄小的儿童服用。与口服液体制剂相比,ODFs 服用时几乎不需要水,可提高用药顺应性。此外,ODFs 能够用剪刀准确分割出任何合适的给药剂量,适用于儿童的个体化治疗, 越来越多的研究者开始探讨在医院临时制作 ODFs 的 可 能性,但ODFs 的掩味难度增大。ODFs 最常用的制备方法为溶剂浇铸法, 具有操作简单、低成本的特点,此外还可通过静电纺丝技术制备 ODFs, 药物与聚合物溶液相混合,在强电场力作用下,克服聚合物的表面张力,形成亚微米级的聚合物纤维,纳米纤维高表面积/体积比的特点能改善速溶膜剂载药量低的缺陷。

       微片

       直径不超过 3 mm 的微小片剂为微片,其可以与其他剂型联合应用,如口腔崩解微(ODMTs) 。研究表明在普通片、口崩片、微片、口崩微片中,ODMTs 服用时所需水量最少,最易于吞咽,该制剂将较适用于婴儿。ODMTs 的制备选择具有良好流动性、压缩性、低口腔润湿性的辅料直接压片而成。在多微粒制剂系统中,核心可以是微片,也可以将不同释放模式的微片或不同药物的微片包裹在胶囊中或压制成片形成多剂量给药系统,与单剂量给药系统相比具有减少局部刺激和个体间差异的优势。微片的多剂量给药系统可实现药物的脉冲释放、双峰释放、胃肠道靶向释放。尽管微片在给药方式上优于普通片剂,但目前批准上市的儿童用微片很少。

       咀嚼片

       咀嚼片需要先在口中咀嚼,产生令人愉快的味觉后吞咽,而不是整片吞咽,这提高了药物的吸收和儿童用药的顺应性。为减少药物在口中的苦味,可加入甜味剂,如麦芽糖与三氯蔗糖联合掩味。咀嚼片的制备通常采用湿法制粒,可以将药物与具有良好柔韧性以及延展性的聚合物混合后制粒,再与填充剂、矫味剂等辅料混合制粒, 最后压片制得缓控释型咀嚼片。

       药用口香糖( MCGs)

       MCGs 是指以口香糖为主要物质的固体单剂量制剂,通过咀嚼缓慢稳定地释放药物,可定位治疗口腔疾病或经口腔黏膜发挥全身作用。由两相组成,即含非咀嚼性成分的水溶性连续相和以咀嚼性成分为主的水不溶性非连续相, 其具体组成成分包括水不溶性非连续性相的弹性体 、防黏剂 、弹性体溶剂、乳化剂 、蜡类、增塑剂和填充剂以及 水溶性连续相的甜味剂 和香精 。研究发现,海藻酸-淀粉微囊化后的含药微粒再经壳聚糖包衣,可实现药物从 MCGs 的逐步释放,既可避免咀嚼初期的药物突释,又可使患者更易接受药物的苦味, 不会引起肠胃不适。

       分散片

       分散片是指药片在少量水或牛奶中分散后服用的片剂。对于 5 岁以下的儿童, 液体不应超过5 mL;对于5岁以上的儿童,液体不应该超过10 mL。在分散片中加入少量的增稠剂不仅能防止分散片中辅料和药物颗粒崩解后的快速沉降,而且能掩盖颗粒感, 使其具有很好的口感 。对于难溶性药物可在辅料中加入少量的脱脂奶粉和表面活性剂吐温 20,冷冻干燥制成分散片,因为奶粉中的酪蛋白在吐温 20 的协助下形成胶束可增加药物的溶解度,且表面活性剂本身也能提高溶解度。分散片还可通过层层叠加( 一层含药粉末,一层润湿剂) 的 3D 打印技术制备, 该制备途径无需压缩可制备疏松多孔的分散片,片剂在口中迅速分散后吞咽, 该方式给药剂量准确。

       近年来,儿童口服固体制剂逐渐多样化,出现了更多适用于不同年龄阶段的固体制剂。其中多微粒制剂、分散片可用于新生儿,口腔速溶膜剂比口崩片更适合年龄较小的儿童,2 岁以上的儿童可使用咀嚼片、微片和口崩片,而 6 岁及以上的儿童才可服用胶囊和药用口香糖。此外,除了剂型多样化,儿童用药的顺应性和给药剂量的准确性也得到了提高。

       参考资料:

       [1]孙军娣, 何淑旺, 姚静. 儿童口服给药固体新剂型研究进展[J]. 中国药科大学学报 2019年50卷6期, 631-640页, ISTIC PKU CSCD, 2019.

       [2]徐江康, 胡雪芳, 何淑旺,等. 儿童用药物剂型的研究进展[J]. 中国新药与临床杂志, 2016(12):841-846,共6页.

       作者简介:小米虫,药品质量研究工作者,长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作,现就职于国内某大型药物研发公司,从事药品检验分析及分析方法验证

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