一、紫杉烷类抗肿瘤药基本资料

       1.1    产品概述

       紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是一种微管稳定药物，选择性地抑制微管解聚，从而使有丝分裂停滞，导致细胞死亡，是一种高效、低毒、广谱的抗肿瘤药物，临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。

       紫杉醇，作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其新颖的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐，使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。

       尽管紫杉醇具有良好的抗癌活性，但由于水溶性差，传统剂型使用氢化蓖麻油和无水乙醇作为载体，氢化蓖麻油会引起严重的不良反应，如过敏、肾**和神经**，限制了其临床应用。为了克服这些不良反应的限制，先后开发了紫杉醇脂质体和紫杉醇白蛋白结合型。多西紫杉醇（多西他赛）和卡巴紫杉醇（卡巴他赛）等紫杉醇衍生物的开发丰掀起了紫杉烷类抗肿瘤药物的研究热潮。经调研，全球主要紫杉烷类上市在研药物如表1-1和表1-2所示。

       1.2    研发历程

       紫杉醇的发现始于1962年，此后近60年，人们对于它的开发热情从未消退。紫杉醇的升级有衍生物+剂型升级+适应症扩展三条线，相关研发历程如下表所示。

       二、紫杉烷类抗肿瘤药上市在研情况

       2.1    国内上市在研情况

       国内主要上市在研紫杉烷类制剂包括：紫杉醇制剂、多西他赛制剂、卡巴他赛制剂、拉洛他赛制剂、信立他赛制剂、康莫他赛制剂和米拉他赛制剂，上市详情见下表。其中紫杉醇注射液进入医保甲类，多西他赛注射液进入乙类医保。

       2.2    国外上市情况

       国外主要上市紫杉烷类制剂包括：紫杉醇制剂、多西他赛制剂和卡巴他赛制剂，详情见下表。

       三、竞品及竞争格局

       3.1    抗肿瘤药

       紫杉烷类抗肿瘤药作为广谱的细胞**药物广泛应用于各种肿瘤，在多种肿瘤化疗原则均作为一线用药。肿瘤治疗方法主要分为4 种，包括传统疗法、靶向疗法、免疫疗法和基因疗法。抗肿瘤药物根据ATC分类主要分为以下几种。

       3.2    紫杉烷类

       目前全球已上市紫杉烷类抗肿瘤药仅有紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛，在研并进入Ⅲ期临床的紫杉烷类抗肿瘤药有特西他赛、拉洛他赛和曲伐肽紫杉醇。国内在研的紫杉烷类抗肿瘤药有卡巴他赛、拉洛他赛、信立他赛、康莫他赛和米拉他赛。

       （一）紫杉醇：通过促进微管蛋白二聚体的组合并阻止其解聚而达到稳定微管的作用，从而抑制了对于分裂间期和有丝分裂期细胞功能至关重要的微管的正常动态重组，阻碍肿瘤细胞复制，使癌细胞无法继续分裂而死亡。另外，紫杉醇还具有放射增敏效应，可促进离子照射所致细胞损害。

       （二）多西他赛：作用机制与紫杉醇类似，与微管结合部位的亲和力更高，具有较高的抗癌活性，抗瘤谱较紫杉醇广。

       （三）卡巴他赛：作用机制与多西他赛类似。FDA目前仅批准其用于多西他赛治疗无效的转移性去势抵抗性前列腺癌。

       3.3    紫杉醇制剂

       紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、紫杉醇白蛋白结合型三种药物的疗效逐渐增强，不良反应发生率和严重程度逐渐降低；注射用紫杉醇胶束则凭借载药量和耐受剂量的优势在适应症拓展上更具潜力。

       （一）紫杉醇注射液：作为第一个紫杉醇制剂，Taxol®在市场上取得了巨大的成功，但该药有一个非常明显的缺陷：紫杉醇本身难溶于水，为了做成注射剂，原研药和其他常规仿制药不得不在药物中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油。这一变应原能够刺激机体释放组胺，导致过敏反应，用药前必须经过皮质激素及抗组胺药等预处理。

       （二）注射用紫杉醇脂质体：力扑素®是针对Taxol®的临床缺陷而成功开发上市的全球第一个紫杉醇新型制剂，也是全球唯一一个紫杉醇脂质体。力扑素®的主要辅料为卵磷脂、胆固醇，不含聚氧乙烯蓖麻油和乙醇；且其采用特殊技术将药物包埋在直径为微米至纳米级的脂质微粒中，可使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的**，在提高患者耐受性等方面表现出了独特的优势。

       （三）注射用紫杉醇(白蛋白结合型)：Abraxane®为全球唯一一个上市的白蛋白结合型紫杉醇纳米粒，其相对于Taxol®有效性和安全性提升显著。将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成的纳米微粒，使得紫杉醇的载药量大大增加，同时利用人血白蛋白特性促进药物进入肿瘤细胞内，增加化疗疗效。

       （四）注射用紫杉醇胶束：Samyang公司开发CynviloqTM为全球第一个上市的紫杉醇胶束。该产品与Taxol®和Abraxane®相比有着更高的耐受剂量，这意味着适应症的拓展（胰 腺癌、膀胱癌、卵巢癌）。同时CynviloqTM采用化学高分子材料，微生物及免疫风险得以降低。Oasmia公司开发的Paclical®于2015年在俄罗斯上市，其核心技术为Oasmia独有的新型辅料XR-17。本品安全性有效性与Taxol®相当，但与Taxol® 、Abraxane®、CynviloqTM相比，其载药量大大提高，辅料与药物比例接近1:1，理论上讲，其适应症拓展能力在所有已上市药物中最有潜力。

       四、紫杉烷类抗肿瘤药市场情况

       4.1    疾病及市场前景

       2020年，全球及中国各类癌症发病占比如下图所示，其中全球前三大癌症为乳腺癌、肺癌和结直肠癌，其发生率之和占所有癌症的33.1%；中国前三大癌症为肺癌、结直肠癌和胃癌，其发生率之和占所有癌症的40.6%。

       紫杉烷类抗肿瘤药的适应症主要为：乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等，结合各类癌症占比可以大致得出：紫杉烷类抗肿瘤药国内临床可应用于约30%的癌症患者。

       4.2    各品类全球市场情况

       （完整报告请询药智咨询）

       4.3    各品类中国市场情况及前景

       4.2.1 抗肿瘤药

       样本数据显示，2015年～2019年，中国抗肿瘤药总体市场规模为24～36亿美元，五年复合增长率为10.2%。其中天然抗肿瘤药销售额占比相对稳定，保持在30.3%～33.4%，销售额五年复合增长率为9.2%。

图4-3 中国抗肿瘤药各类药物销售额占比

数据来源：药智咨询整理

       4.2.2 紫杉烷类

       样本数据显示，2015年～2019年，中国紫杉烷类抗肿瘤药总体市场规模为7～10亿美元，约占所有抗肿瘤药的27%～28%，五年复合增长率为8.7%。

       其中紫杉醇销售额占比最大且逐年增加，由2015年的52.0%增长至2019年的67.5%，销售额五年复合增长率为16.0%。其次，多西他赛销售占比由2015年的48%下滑至2019年的32.5%，销售额五年复合增长率为-1.3%。

       目前国内卡巴他赛已进入Ⅲ期临床阶段，上市可期，但结合其临床应用范围和全球市场表现，不必太过担忧其影响。不过，近年来国内各企业陆续布局拉洛他赛、信立他赛、康莫他赛和米拉他赛各自均具有一定的临床亮点和优势，需加以关注。

图4-4 中国紫杉烷类抗肿瘤药各品种销售额占比

数据来源：药智咨询整理

       4.2.3 紫杉醇制剂

       样本数据显示，2015年～2019年，中国紫杉醇制剂中，注射用紫杉醇脂质体销售额占比最大且先升后降，2015年～2019年销售额占比保持在47.3%～60.7%之间，销售额五年复合增长率为15.3%。其次，随着18年仿制药的陆续上市，我国注射用紫杉醇(白蛋白结合型)销售占比由2018年的12.7%猛增至2019年的36.2%，销售额五年复合增长率为59.0%。

       需要警惕的是，目前国内已有2个紫杉醇口服制剂进入临床，其中紫杉醇口服溶液进入3期临床阶段，势必会对紫杉醇未来的竞争格局造成重大的影响。此外，注射用紫杉醇胶束国内布局企业较多，其适应症扩展的能力不容小觑，具体临床表现存在较多变数。

图4-5 中国紫杉醇各剂型销售额占比

数据来源：药智咨询整理

       样本数据显示，2015年～2019年，中国紫杉醇制剂品牌中，绿叶制药旗下的注射液紫杉醇脂质体品牌“力扑素”销售额占比最大且先升后降，2015年～2019年销售额占比保持在47.3%～60.7%之间，销售额五年复合增长率为15.3%。原研进口的紫杉醇(白蛋白结合型)品牌“Abraxane”和各紫杉醇注射液品牌占比均出现不同程度的下滑。反观紫杉醇(白蛋白结合型)仿制药品牌（石药的“克艾力”和恒瑞的“艾越”）则一路高歌猛进，2019年销售额占比分别达到15.5%和13.0%。

图4-6 中国紫杉醇各品牌销售额占比

数据来源：药智咨询整理

       五、总结

       紫杉醇凭借其新颖的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制使其受到植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家、以及市场的极大青睐。

       得益于良好的安全有效性和较低的市场价格，注射用紫杉醇脂质体在我国一直有着不俗的市场表现。但随着仿制药的陆续上市和集采入围，本身就有着更大的临床优势的紫杉醇(白蛋白结合型)来势汹汹，增长势头锐不可当；反观本身就存在不少问题老牌产品紫杉醇注射液，销售下滑的颓势似乎再也难以遏制。

       随着紫杉醇仿制企业的不断入场，特别是近几年紫杉醇(白蛋白结合型)仿制药给整个市场带来的冲击，未来，紫杉醇制剂品牌一家独大的现象或许很快就会有所改观。特别是近期紫杉醇(白蛋白结合型)原研品牌“Abraxane”因境外检查不合格被暂停出口，势必给仿制药市场带来更多的机会。