在人类对抗疾病的历史上，单克隆抗体的出现为治疗癌症、自身免疫疾病和炎症等多种疾病类型带来了革命性的疗法，而且也成为治疗传染性疾病方面的最新前沿。在过去的一年里，单克隆抗体的开发成为对抗新冠病毒（COVID-19）的重心之一。多款单克隆抗体疗法已经进入临床开发阶段，并且有多款中和抗体获得监管机构授予的紧急使用授权。今天笔者对近期预防和治疗COVID-19的中和抗体疗法进行盘点，一起来学习一下。

       什么是中和抗体？

       提到中和抗体，我们最熟悉的可能是它的中和功能。中和抗体通过与病毒表面的特异性抗原相结合，防止它们与细胞上表达的受体相结合并且进入细胞。这一功能可以防止病毒感染尚未受到感染的细胞。以针对新冠病毒的中和抗体为例，多款抗体都靶向新冠病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）。这是刺突蛋白与细胞上的ACE2受体结合的关键蛋白域，通过阻断它们之间的相互作用，可以防止新冠病毒感染人体细胞。

       Vir Biotechnology和葛兰素史克（GSK）——sotrovimab

       5月27日，美国FDA宣布，授予由Vir Biotechnology和葛兰素史克（GSK）公司联合开发的单克隆抗体疗法sotrovimab紧急使用授权（EUA），用于治疗轻度至中度COVID-19成人和儿科患者。

       来自III期COMET-ICE试验数据显示，在高危、新诊断的COVID-19患者中，sotrovimab与安慰剂相比能够将住院率或死亡率降低85%。该试验中入组的患者数量，与再生元双抗鸡尾酒疗法（casirivimab+imdevimab）以及礼来双抗鸡尾酒疗法（etesevimab+bamlanivimab）在关键临床试验中的患者数量相当或超过。

       此外，sotrovimab不但具有跟多种冠状病毒结合，防止它们入侵细胞的效果，而且通过对它的Fc端的改造，它还能够激发免疫细胞杀伤和吞噬受到新冠病毒感染的细胞，从而缓解患者的症状。

       博安生物——LY-CovMab

       LY-CovMab是博安生物（绿叶制药集团控股）自主开发的一款重组全人源单克隆中和抗体，以高亲和力特异性结合COVID-19表面刺突蛋白受体结构域，并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合。

       5月6日，博安生物发布公告，LY-CovMab已在中国完成I期临床试验。该研究共纳入42例中国健康受试者，临床结果显示：LY-CovMab具有良好的安全性和耐受性，为后期临床试验的开展提供了明确的参考依据。

       另外临床前药效学研究结果显示：在治疗及预防COVID-19感染方面，LY-CovMab均具有良好疗效，同时能有效应对病毒突变。此外，得益于特殊的Fc序列设计，它能有效避免ADE效应（抗体依赖的增强作用）发生。同时对起源于英国的B.1.1.7突变株依然有较好的中和活性。LY-CovMab即将在中国和欧洲同步开展II期临床试验。

       IGM Biosciences——IgM-14

       6月3日，《自然》杂志发表一篇重要论文——由多名华人科学家主导的研究团队设计了一种全新的IgM抗体疗法，比传统IgG抗体疗法的中和效力高出240倍。对于在世界各地出现的多种变种新冠病毒，它也能带来强效的中和能力。

       目前用于中和新冠病毒的抗体几乎全部都是IgG，此类抗体难以有效进入黏膜组织，因此在静脉输注后，肺部的浓度比血清浓度要低200到500倍。因此即便使用很高的剂量，其抗病毒疗效也依旧无法得到完全的施展。

       除IgG之外，还有多种不同的抗体类型，其中IgM和IgA1就是能在黏膜组织第一线对抗病原体的抗体。这两种抗体还能够通过呼吸道给药。因此IgM和IgA1成为了潜在的新型治疗选择。

       基于此，研究人员设计了人源的IgM和IgA1疗法。初步结果表明，相比IgG疗法，它们的确能更强地结合RBD（新冠病毒受体结合域）。其中，一款叫做IgM CoV2-14（简称为IgM-14）的IgM抗体展现出最强的病毒抑制力，也因此被用于后续的开发。研究人员们评估了IgM-14对不同变种新冠病毒的中和能力。研究发现无论是B.1.1.7（英国发现），P.1（巴西发现），还是B.1.351（南非发现）变种病毒，IgM-14均展现出了强力的中和能力。

       目前，IGM Biosciences正在对这款药物进行后续开发，预计在今年第三季度进入临床试验。

       再生元（Regeneron）——REGEN-COV（casirivimab和imdevimab）

       6月16日，再生元（Regeneron）公司宣布，其在研中和抗体疗法REGEN-COV（casirivimab和imdevimab）在III期临床试验RECOVERY中获得积极初步结果。REGEN-COV是由两种单克隆抗体组成的鸡尾酒疗法，可通过静脉输注或皮下注射给药。这2种抗体能够非竞争性地分别结合到病毒刺突蛋白（S蛋白）受体结合域（RBD）的2个独立、不重叠的位点，具有协同作用，从而降低了突变病毒逃脱治疗的能力。

       此次III期临床试验共入组9785例COVID-19住院患者，试验结果表明，在本身没有对新冠病毒产生天然抗体应答的COVID-19住院患者中，相比对照组，在常规护理的基础上加用REGEN-COV能够使患者死亡风险降低20%。

       RECOVERY是首 个证明中和抗体可以降低COVID-19住院患者死亡率的大型临床试验。再生元将立刻与监管机构讨论最新研究结果，并且要求美国FDA扩大紧急使用授权（EUA）以纳入适当的住院患者。

       截至目前，全球新冠肺炎累计感染人数已超过1.7亿人次，死亡病例超过380万人次。全球范围内亟需开发新冠预防及治疗药物以弥补COVID-19大流行下极为迫切的临床需求。

       在抗击新冠疫情的疗法开发方面，中和抗体的开发一直是研发的重心之一。它具有预防和治疗的双重作用。中和抗体通过与新冠病毒的刺突蛋白相结合，可以阻止新冠病毒感染细胞。它们不但可以用于治疗受到新冠病毒感染的患者，而且能够作为预防性疗法，给容易受到感染的高危人群提供被动免疫能力。

       在过去的一年里，抗感染单克隆抗体领域对如何临床使用这些大分子的知识积累超过了此前二十年的总和。中和抗体在治疗早期COVID-19患者和暴露后预防环境下取得的快速成功得益于此前积累的快速分离人类单克隆抗体的经验，多种优化抗体Fc端的手段，以及在抗体生产过程方面的进步。不过，想要让中和抗体更有效地为抗击COVID-19贡献力量，还需要进一步提高大规模生产能力，让患者和医务人员了解这些选择，以及更快速地开发不需要在医院环境下进行的给药手段。

       参考来源：

       1.GSK and Vir Biotechnology Announce Sotrovimab (VIR-7831) Receives Emergency Use Authorization from the US FDA for Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19 in High-Risk Adults and Pediatric Patients. Retrieved May 27, 2021, from https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/gsk-and-vir-biotechnology-announce-sotrovimab-vir-7831-receives；

       2.https://www.luye.cn/lvye/view.php?id=1336；

       3.Nasal delivery of an IgM offers broad protection from SARS-CoV-2 variants.

       4.REGEN-COV™ (CASIRIVIMAB AND IMDEVIMAB) PHASE 3 RECOVERY TRIAL MEETS PRIMARY OUTCOME, IMPROVING SURVIVAL IN HOSPITALIZED COVID-19 PATIENTS LACKING AN IMMUNE RESPONSE TO SARS-COV-2. Retrieved June 16, 2021, from https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regen-covtm-casirivimab-and-imdevimab-phase-3-recovery-trial.