今年早些时候，靶向B细胞成熟抗原 (BCMA) 的嵌合抗原受体 (CAR)-T细胞疗法 Idecabtagene Vicleucel (Abecma) 被 FDA 批准用于治疗多发性骨髓瘤，成为第一个获得批准的针对CD19以外靶点的 CAR-T 细胞疗法。目前FDA批准的细胞疗法有五种，均为CAR-T细胞疗法。Samik Upadhaya等刊文Nature Drug Discovery, 阐述了他们对肿瘤细胞疗法前景的最新看法，包括全球药物研发管道、临床试验状态。

       研发管线稳步增长

       截至2021年4月16日，全球管线中有2073种在研细胞治疗药物，比2020年的更新增加了572种，过去一年增长了 38%，而2019年到2020年增长了48%。在不同类型的细胞治疗中，CAR-T 细胞继续占据主导地位，有299种新药物加入管线，比2020年增加了35%（图1）。

图1. 肿瘤细胞疗法管线的变化

       大多数CAR-T细胞药物（80%）处于临床前和I期阶段。T细胞受体 (TCR) T细胞疗法类别增加了80种新药物，其次是自然杀伤 (NK)/NKT 细胞（67）和新型T细胞（51）。大多数（835）细胞疗法是自体来源的，正在开发的自体药物是同种异体药物的两倍（图2）。

图2. 2019~2021年不同发展阶段细胞疗法对比

       过去一年临床前和早期临床（I期）开发中同种异体药物的数量显著增加（分别为48%和42%），比前一年观察到的增加量（分别为80% 和 95％）有所降低。然而，与去年 (33%) 相比，处于II期开发中的同种异体细胞治疗药物 (48%) 增加了更多。美国以外地区（例如中国）的大多数II期及以后的细胞治疗药物，它们属于自体还是异体尚未公开。

       细胞治疗药物的主要靶点

       CD19、BCMA 和 CD22 仍然是血液学适应症的主要靶标，但与前一年观察到的显著增长（分别为 51%、83% 和 80%）相比，过去一年针对这些靶点的管线数量的增长幅度不大（分别为 15%、23% 和 56%）。这些管线布局数量同比大幅下降背后的原因可能包括市场饱和以及COVID-19对药物研发的影响。针对实体瘤的热门靶点基本保持不变，未公开的肿瘤相关抗原 (TAA)也占据较大份额。大多数实体瘤药物使用增强型 CAR-T 细胞模式来克服与识别、运输和在肿瘤微环境中生存相关的问题。

图4. 血液和实体瘤细胞疗法的主要靶标。a) 血液系统恶性肿瘤中的靶点和b) 实体瘤中的靶点.

       值得注意的是，针对磷脂酰肌醇蛋白聚糖 2 和 3（GPC2 和 GPC3）的细胞治疗药物的开发继续快速增长，自 2019 年以来每年几乎翻一番（图5）。大多数这类研发项目主要是针对肝癌，因为磷脂酰肌醇蛋白聚糖在肝细胞癌中高度表达。

图5. 各种实体瘤适应症的十大靶点

       细胞疗法试验前景

       根据从 ClinicalTrials.gov 获取的数据，截至 2021 年 4 月，有1358项细胞治疗试验正在进行；这意味着从 2020 年到 2021 年增长了 43%，而从2019年到2020年增长了24%（图6）。大部分增长来自于CAR-T细胞临床试验（自2019 年更新以来增加了83%）以及更多正在进行的“其他细胞疗法”、TCR T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的试验。测试 NK/NKT 细胞的试验数量下降，尚未完全恢复。

图6. 2019、2020 和 2021 年活性细胞治疗试验前景的比较。

       与往年类似，大多数试验都集中在血液系统恶性肿瘤，40% 的试验是针对实体瘤的，其中大部分处于早期阶段。这可能反映了使用细胞疗法治疗实体瘤的固有挑战。最近数据公布的一些早期临床数据显示一些案例很希望（表1）。此外，目前，所有进行细胞治疗试验的顶级医院和大学都位于美国，表明，尽管全球对细胞疗法感兴趣，但美国仍然是试验管理的领导者。

表1. 一些临床实验显示细胞治疗用于实体瘤很有希望

       全球研发管线

       美国和中国继续主导细胞治疗开发管道，每个地区分别有791和695种药物。从 2020-2021年度，美国和中国开发的细胞疗法累计数量分别增加了31%和40%，而2019-2020年，两国分别增加了40%和69%。中美两国学术机构和行业的细胞治疗资产分布与上年基本持平：美国的大部分药物（83%）是在工业开发，而在中国则分布更均匀（60% 工业和 40% 学术）。

       总结

       细胞疗法的临床开发仍在继续，尽管与前几年相比速度有所放缓。尽管细胞疗法临床试验正在进行中，但真实世界的数据显示，在临床实践中接受细胞疗法的患者数量有所减少，尤其是在 2020 年大流行高峰期间。随着 COVID-19 病例的稳定以及临床、社会和经济格局的演变，可以看到启动的细胞治疗试验数量有所上升。鉴于COVID-19 疫情管理正规化和肿瘤细胞治疗领域的不断创新，细胞治疗的前景仍然存在。

       参考文献：

       Upadhaya, S., Yu, J.X., Shah, M., Correa, D., Partridge, T. and Campbell, J., The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews. Drug discovery. 2021. https://doi.org/10.1038/d41573-021-00100-z

       责任编辑：琉璃