近日，两款阿尔茨海默症药物先后被FDA授予突破性药物资格，即卫材/渤健的Lecanemab(BAN2401)和礼来的Donanemab，其中Lecanemab 是一种在研治疗AD的抗淀粉样蛋白β（Aβ）原纤维抗体，Donanemab是靶向Aβ蛋白特定形式（即Aβ的N端第3位焦谷氨酸化，简称N3pG-Aβ）的IgG1亚型人源化抗体，N3pG-Aβ的形式更易发生聚集，是备受关注的AD治疗靶点。

       Lecanemab(BAN2401)是BioArctic公司专有的抗体技术研发的小鼠单克隆抗体mAb158的人源化抗体，靶向β淀粉样蛋白（Aβ）原纤维。2007年卫材与BioArctic达成协议，获得该药在全球的研究、开发、生产和销售权利。2014年，卫材与渤健就该药达成联合开发和商业化协议。

       Lecanemab突破性疗法认定的授予是基于2b期临床试验study 201的结果。study 201是一项随机、双盲概念验证临床试验，共纳入856名因AD或轻度AD导致轻度认知功能障碍（MCI）的患者，评估lecanemab用于早期阿尔茨海默症患者对降低脑β淀粉样蛋白（aβ）和临床衰退的影响。根据预先设定的分析计划，在最高剂量组，多个临床和生物标志物终点的临床衰退均一致降低。

       目前，Lecanemab正在进行两项名为Clarity AD和AHEAD3-45的3期临床试验。Clarity AD 是一项为期18个月的安慰剂对照、双盲、平行组、开放期延续试验，已经完成1795例有症状的早期阿尔茨海默病（AD）患者入组，旨在确认lecanemab在早期阿尔兹海默病（EAD）受试者中的安全性和有效性。AHEAD 3-45由A3和A45两项试验组成，旨在评估lecanemab对于临床前阶段（无症状）但脑部出现淀粉样蛋白的阿尔茨海默病患者的疗效和安全性。

       而Donanemab被FDA授予突破性药物资格是基于其Ⅱ期临床TRAILBLAZER-ALZ的结果。该研究共招募257例AD患者，其中131例患者接受Donanemab治疗，126例患者接受安慰剂对照。今年1月，礼来宣布该Ⅱ期临床TRAILBLAZER-ALZ达到主要临床终点。

       结果显示：治疗76周后，接受Donanemab治疗的患者整合阿尔茨海默病量表（iADRS）评分降低幅度比安慰剂组减少了32%，达到了主要终点。同时，正电子扫描（PET）成像显示，Donanemab能够迅速清除患者大脑中的淀粉样蛋白沉积:接受治疗6个月后，40%患者的PET检测呈阴性;接受治疗18个月之后，68%的患者达到了PET检测为阴性的水平。

       目前，Donanemab正在进行随机双盲、安慰剂对照3期临床试验，进一步检验其安全性、耐受性和疗效。

国内外各有一款AD新药获批：九期一 VS aduhelm

       阿尔茨海默症（AD），是一种退行性脑疾病，以进行性发展的神经系统变性为特征，可造成思维、记忆和独立性受损，是导致全球老年人死亡的第三大原因，仅次于心脑血管疾病和癌症。据《世界阿尔兹海默症2018年报告》，全球至少有5,000万痴呆患者，预计2050年这个数字将达到1.5亿，其中AD患者约占60%-70%。

       目前，AD确切病因不明，可能与年龄老化、遗传、环境、氧化应激、炎症等因素有关，β淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积与tau蛋白异常磷酸化是目前公认的AD主要分子机制。传统获批治疗AD药物包括NMDA受体拮抗 N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDA）受体拮抗剂美金刚，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）他克林、多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀和石杉碱甲，以及复方制剂多奈哌齐/美金刚，不过这些药物只能对症治疗，并不能延缓AD疾病进展。

       近几年，国内外已经批准了两款AD新药，即绿谷制药的甘露特钠胶囊（商品名：九期一）和渤健/卫材的aducanumab（商品名：aduhelm）。

       甘露特钠是以海洋褐藻提取物为原料制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。2019年11月，该药在国内被有条件批准用于治疗轻度至中度AD，改善患者认知功能。

       aducanumab（aduhelm）是渤健从Neurimmune获得的一种靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体，2017年渤健和卫材在全球合作开发和商业化该药物。2021年6月，aducanumab被FDA加速/附条件批准用于治疗AD。

aduhelm历尽坎坷获批，国内外企业布局抗Aβ抗体领域

       β-淀粉样蛋白（Aβ）假说认为，AD的致病基因是编码Aβ前体蛋白（APP）的APP基因，APP基因发生变异后，会导致β-淀粉样蛋白大量累积，打破β-淀粉样蛋白生成降解平衡，当大脑中的β淀粉样蛋白浓度变得非常高时，蛋白就会聚合成小纤维和斑块并开始杀死神经元，导致患者出现认知障碍。

       以Aβ假说为立足点，以Aβ为靶点，抵制Aβ产生和促进Aβ清除成为治疗AD的研究方向，BACE1（即β-分泌酶,又名β-淀粉样前体蛋白裂解酶）抑制剂和抗Aβ抗体顺势成为主攻方向。然而，抗Aβ抗体的研发之路异常坎坷，多款药物折戟，如辉瑞/强生于2012年暂停Bapineuzumab进一步研，罗氏2014年宣布Gantenerumab的3期临床失败，并在2019年暂停Gantenerumab治疗早期AD的两项三期研究，2016年礼来Solanezumab在EXPEDITION3研究中未达到预期的理想效果等。

       就连近来获批的aducanumab也是异常不顺。2019年3月，由于aducanumab临床试验效果不佳，渤健宣布终止其两项试验。随后，Biogen对包含更多患者的数据集进行分析发现，在EMERGE的临床试验中，剂量为10 mg/kg的aducanumab能够显著改善患者认知能力。同时在ENGAGE的临床试验中，持续接受剂量为10 mg/kg的aducanumab的部分患者的认知能力也得到了提高。这一结果让渤健和卫材决定重新启动对aducanumab的申请程序，计划于2020年初向FDA递交BLA，但由于新冠疫情影响直到2020年7月初才递交BLA。2020年8月，渤健/卫材宣布FDA受理aducanumab的BLA，并授予该BLA的优先审查。

       2020年11月开始，aducanumab开始连遭FDA委员会抨击，先是FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员在“剂量研究302（EMERGE）和独立观察研究301（ENGAGE），提供了有力证据证明aducanumab治疗阿尔茨海默病的有效性吗？”的问题上，委员会投了1票赞成，8票反对，2票不确定；在“103号研究（PRIME）是否支持该药物的有效性”方面，投了0票赞成，7票反对，4票不确定。随后在2021年4月，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会的三名成员——Caleb Alexander、Scott Emerson和Aaron Kesselheim在JAMA的一篇文章中发表了他们对该药物的反对意见。更为严重的是，在FDA不顾专家小组的强烈反对批准aducanumab上市后，多位专家顾问委员会成员辞去委员会职务。

       鉴于AD患者几乎没有治疗选择、有证据表明aducanumab减少大脑中的淀粉样蛋白斑块以及加速批准条款等因素，FDA最终力排众议加速批准aducanumab上市，不过FDA要求渤健进行一项新的随机、对照临床试验，以验证aducanumab的临床益处。若试验未能验证临床获益，FDA 可能会启动程序以撤回对该药物的批准。而且，在aducanumab的处方中信息还标明了包括淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA)和过敏反应风险两个警告。

       无论过程多坎坷，aducanumab的获批或多或少还是会给布局抗Aβ抗体的企业带来信心。目前，国内外还有多家企业在研发抗Aβ抗体，如礼来、恒瑞医药。其中恒瑞医药的SHR-1707也是一款靶向Aβ蛋白的单克隆抗体，已在美国临床登记网登记了一项关于SHR-1707的 I 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估健康成人和老年受试者单次静脉注射SHR-1707的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况。今年3月，该药在国内获批临床。

       除了抗Aβ抗体，诺华开发出了一款Aβ**，即amilomotide。amilomotide可以诱导N末端Aβ特异性抗体，从而降低淀粉样蛋白沉积，其IIb期双盲、安慰剂对照试验已取得积极结果：amilomotide组受试者产生强烈血清学反应，150 μg剂量组有55.1%受试者产生Aβ免疫球蛋白，450mg剂量组有81.1%受试者产生Aβ免疫球蛋白。目前，amilomotide与另一种AD药物CNP520联合治疗AD的临床研究已经进入3期，预计2024年会有结果。

       抗Aβ抗体研发如此坎坷，究其原因是因为对AD发病机制了解不清，对Aβ致病机理了解不够深入。大量的基础研究工作是AD疾病破局的关键，相信随着科学家和企业的不懈努力，未来终会攻破此难题，开发出有效的AD治疗药物。

       参考资料：

       1、卫材、恒瑞医药等公司官网

       2、CDE官网

       3、《关于aducanumab获批，FDA这样回复医药魔方…》，医药魔方，2021年6月14日

       4、《有效清除淀粉样蛋白，礼来Donanemab治疗阿尔茨海默病2期临床试验成功》，一度医药，2021年1  月14日

       5、《从Bapineuzumab到Donanemab，抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重？》，药渡，2021年5月17日