7月6日，德琪医药宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已受理全球首 款款口服型XPO1抑制剂塞利尼索（Selinexor）在中国单药治疗骨髓纤维化（MF）患者的II期临床试验。

       该试验是一项II期、随机、开放性、多中心临床研究，在接受过至少6个月JAK1/2抑制剂治疗的MF患者中评价塞利尼索与医生选择（PC）治疗对比的安全性和疗效。计划在全球启动约75家研究中心，约112例MF患者将以1：1的比例随机分为两组。

       塞利尼索，同类首 款口服型选择性核输出抑制剂

       塞利尼索（Selinexor）是同类首 款口服型选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，由Karyopharm Therapeutics Inc.研发。德琪医药获得Selinexor在包括大中华区、南韩、澳大利亚、新西兰和东盟国家的多个亚太市场的独家开发和商业化权利。

       塞利尼索通过选择性结合XPO1结合域中的半胱氨酸528(Cys528)残基，抑制货物蛋白与XPO1结合，从而阻止其核输出来发挥作用。通过抑制XPO1，塞利尼索阻断肿瘤抑制蛋白、生长调节蛋白和抗炎蛋白的核输出，引起这些蛋白在核中的积累，增强细胞的抗肿瘤活性。

       2019年7月，Selinexor在美国于上市，用于联合低剂量地塞米松用于治疗难治复发性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。2020年6月，美国FDA再次批准塞利尼索作为单药治疗难治复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤（RRDLBCL）患者。2020年12月，美国FDA批准了塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤患者。2021年2月，以色列卫生部批准塞利尼索治疗难治复发性多发性骨髓瘤和难治复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤。2021年3月，欧洲联盟委员会批准塞利尼索治疗难治复发性多发性骨髓瘤。

       塞利尼索是首 个也是唯一一个获美国FDA批准的SINE化合物，是唯一一个以单药形式获批用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的口服疗法。除复发/难治性多发性骨髓瘤及复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤外，塞利尼索也以其出色的临床研究数据凸显在多瘤种（包括实体瘤与血液系统恶性肿瘤）中的抗癌潜力。

       根据德琪医药官网信息，塞利尼索正在开展多种临床开发方向，拟用于治疗多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌以及外周T细胞和NK/T细胞淋巴瘤等多项适应症，其中多发性骨髓瘤处于临床研究较快阶段，另外5项试验处于临床后期。此外，德琪医药已在中国大陆、澳大利亚、南韩、新加坡等多个亚太市场递交了新药上市申请（NDA）并获得国家药品监督管理局授予的优先审评认定以及韩国食品和医药品安全部授予的孤儿药认定。

来源：参考资料1

       骨髓纤维化市场空间持续增大

       骨髓纤维化（MF）是由异常造血干细胞的克隆增殖，包括原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症（PV）后或原发性血小板增多症（ET）后骨髓纤维化。MF是一种罕见的恶性肿瘤，高发于中老年（50-70岁），发病率约为0.1-1.0/10万/年，患病率约2.7/10万，预计未来10年，随着人口老龄化，MF患者数量将稳中有升。MF的致病原因尚不清楚，可能与环境因素相关，少量报道称患者与辐射、苯接触有关。

MF的病理学特征、主要临床表现及并发症，来源：参考资料2

       异基因造血干细胞移植是目前理论上唯一的治愈手段，但移植难度大且成功率低。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）MF指南，不适合进行异基因造血干细胞移植的中危-2、高危患者若血小板计数≥50×109/L，可接受芦可替尼或Fedratinib治疗（NCCN，2020）。若芦可替尼治疗失败或不耐受，这些MF患者缺乏其他有效的治疗选择。针对芦可替尼耐药或不耐受的患者的二线治疗，FDA尚无药物获批，指南中推荐使用Fedratinib。

       对于MF目前的药物治疗主要是姑息和缓解症状。目前MF领域批准的药物2种君实JAK2抑制剂，分别是芦可替尼和Fedratinib。JAK2抑制剂可以有效的减轻症状和使脾 脏回缩，对于脾 脏肿大和临床症状明显的中高危患者，JAK2抑制剂是一线治疗方案。

       芦可替尼，由Incyte和诺华联合开发，最早于2011年11月首次在美国获批上市，目前已获批3项适应症，分别用于治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病。除此之外，芦可替尼尚有多达十几项适应症处于临床开发阶段。

       Fedratinib，由Celgene收购的Impact Biomedicinies公司开发，于2019年8月在美国上市，用于治疗中危-2和高危的成人原发性和继发性骨髓纤维化。该药是JAK2和FLT3抑制剂。

       Fedratinib的开发历程颇为曲折，其开发权利最早归TargeGen公司所有，后于2010年，赛诺菲5.6亿美元收购了TargeGen将Fedratinib收入囊中，但是由于临床试验中出现了罕见的韦尼克脑病并发症，FDA在2013年11月叫停了Fedratinib的临床研究，赛诺菲1周后即宣布暂停Fedratinib的全部临床试验，放弃开发Fedratinib。后来，John Hood博士于2016年成立了Impact Biomedicines公司，从赛诺菲那里取回了Fedratinib的开发权利。2018年1月7日，Celgene与Impact宣布双方达成一致协议，Celgene以总计预期可达70亿美金的价格通过收购Impact获得Fedratinib。在被赛诺菲抛弃6年之后，Fedratinib终于赢得了FDA的批准，上演了一出“死而复生”的好戏。

       目前中国仅有芦可替尼获批可用，因此国内的治疗选择极为有限，MF患者中存在着许多亟待满足的临床需求。

       MF靶向药2019年前仅有芦可替尼获批，治疗费用约10万美元/年，MF患者的治疗周期总花费约为37万美元， 2019年芦可替尼全球销量为28亿美元，该药上市后增长迅速。

来源：参考资料3

       中国骨髓纤维化的靶向药市场于2017年才开始存在，其市场规模由2017年的0.7亿元增长到了2018年的1.3亿元。预计，2030年中国骨髓纤维化靶向药市场的临床可惠及人口渗透率将达到30.7%，整体市场规模达到30.6亿元。

       在国内目前的在研品种之一，就是被大家熟知的泽璟制药的创新药盐酸杰克替尼，这是一款JAK激酶抑制剂，主要用于中高危骨髓纤维化治疗，治疗骨髓纤维化获得了美国FDA的孤儿药资格认定。目前杰克替尼进展最快的研究是治疗芦可替尼不耐受的骨髓纤维化的III期研究。

       杰克替尼片治疗中高危骨髓纤维化II期临床研究结果在今年6月9日26届欧洲血液学协会年会上最新公开，100mg杰克替尼治疗24周脾 脏体积较基线缩小（≥35%）的有效率为51.9%，高于同类进口上市药物芦可替尼在中国骨髓纤维化患者中的历史数据27%。除了骨髓纤维化适应症以外，杰克替尼片治疗重症斑秃、中重度特应性皮炎、特发性肺纤维化、强直性脊柱炎、中重度斑块状银屑病等适应症均在II期临床试验阶段。

       另外一款在研MF药物便是德琪医药的塞利尼索（selinexor），目前在中国进入治疗MF的临床II期研究阶段。

       MF仍存在较大的临床未满足需求。现有的JAK2抑制剂初期对患者有效，但存在不良反应率高，药物抵抗等缺点，从有效性和安全性上都有提升空间。期待新靶点药物的开发和临床表现。希望中国这类患者将拥有更多治疗选择。

       参考资料：

       1.德琪医药官网

       2.Myelofibrosis-associated complications: pathogenesis, clinical manifestations, and effects on outcomes. DOI https://doi.org/10.2147/IJGM.S51800

       3.《【凯泰行研】骨髓纤维化研究报告及投资建议》，凯泰资本