富马酸二甲酯（Dimethyl Fumarate，DMF，商品名为Tecfidera）是Biogen Idec开发的一款可口服复发型多发性硬化症治疗药物。最初在2013年获得FDA批准上市。该药物是继芬戈莫德（Fingolimod）、特立氟胺（Teriflunomide）之后获批的第三个可以口服多发性硬化症药物治疗药物，相比于前两个获批的药物，富马酸二甲酯对多发性硬化症复发具有更好的疗效，且具有安全性高、耐受性好等优点。近来，随着研究的深入，药物开发人员发现富马酸二甲酯除多发性硬化症以外还有多种疾病治疗潜力，例如减轻减轻心肌损伤、保护糖尿病心肌病，以及最近发现的弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗作用。

图一 富马酸二甲酯对B细胞淋巴瘤细胞的抑制作用

       首先，研究人员通过细胞抑制实验发现，富马酸二甲酯对多种B细胞淋巴瘤细胞具有显著的抑制作用，而对K562、U937等其他肿瘤细胞无抑制作用，显示了马酸二甲酯对多种B细胞淋巴瘤的选择性治疗潜力（图一、图二、图三）。

图二 富马酸二甲酯对人弥漫性B细胞淋巴瘤细胞的抑制作用

图三 富马酸二甲酯对其他肿瘤细胞的抑制作用

       进一步的研究发现，富马酸二甲酯抗弥漫性B细胞淋巴瘤的主要作用机制是通过GSH-Gpx4通路促进铁死亡。如图四所示，相对于对照组（溶剂），使用富马酸二甲酯后，谷胱甘肽（GSH）的还原/氧化比例明显下降，从而减少GPX4对铁死亡的抑制作用。此外，研究人员发现富马酸二甲酯抗弥漫性B细胞淋巴瘤的作用可以被铁抑素-1（Fer-1）逆转，进一步证实富马酸二甲酯诱发铁死亡发挥抗肿瘤作用的机制。

图四 GSH消耗实验

       此外，研究人员通过实验发现，富马酸二甲酯可能通过STAT3通路发挥抗肿瘤作用，如图五，富马酸二甲酯可有效抑制STAT3磷酸化（包括抑制IL-6促进的STAT3磷酸化）。

图五 富马酸二甲酯通过STAT3通路发挥抗肿瘤作用

       弥漫性大B细胞淋巴瘤为临床常见的淋巴肿瘤。近年来，弥漫性大B细胞淋巴瘤分子分型、复发难治性病例治疗、新靶点相关药物研发等方向已成为医学研究热点。基于现有的研究，许多临床治疗方法及免疫组化标志物可有效评估弥漫性大B细胞淋巴瘤病情进展及预后效果，增加了我们对弥漫性大B细胞淋巴瘤分子水平认知。

       对于弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗，相比以往，目前使用利妥昔单抗治疗可以让患者获得较大收益，但作用仍然有限。许多研究人员仍在努力提高弥漫性大B细胞淋巴瘤缓解率的一线治疗方案，通过病理亚型、预后因素、抗原表达等不同因素开发相应治疗方案，并将新型药物与传统RCHOP化疗方案联合，进一步提高治疗效果。目前，复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗以干细胞移植、化疗作为治疗常用方法，但对于不宜移植或治疗后复发患者，其临床用药问题急待解决。

       随着研究的深入，弥漫性大B细胞淋巴瘤分子靶向药物及相关免疫等治疗方案逐渐出现，为弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗提供了新的选择。老药新用是药物开发的捷径之一，从上述数据可以看出，富马酸二甲酯针对弥漫性大B细胞淋巴瘤这一新适应症的开发具有很大的临床应用潜力，这也将为其他弥漫性大B细胞淋巴瘤分子靶向药物开发提供案列。

       参考文献：

       1.Dimethyl fumarate induces ferroptosis and impairs NF-κB/STAT3 signaling in DLBCL，2021；

       2.多发性硬化症治疗新药富马酸二甲酯的研究进展，2019；

       3.弥漫性大B 细胞淋巴瘤的研究进展，2021.