【新闻事件】：7月15日礼来宣布将以总值10亿美元收购Protomer的葡萄糖敏感胰岛素技术，但没有公布首付现金额。去年11月礼来曾通过主导的JDRF T1D基金收购了Protomer 14%的股份。Protomer 的平台叫做Molecular Engineering of Protein Sensors (MEPS) ，据说可以快速、可逆、选择性开关目标多肽和蛋白的活性，但具体设计没有公开信息。Protomer成立于2015年，曾获得另一家胰岛素巨头赛诺菲的支持、但现在二者已经分道扬镳。

       【药源解析】：糖尿病是最常见的大众病之一，胰岛素不仅是糖尿病治疗最后一道防线、甚至最近有研究显示一线二甲双胍后就使用胰岛素效果比其它二线药物更好，所以重要性不言而喻。今年是胰岛素发现100周年，但胰岛素因为使用场景复杂所以100年来不断微量创新的步伐正好与专利寿命共振、所以西方市场直到最近一直没有真正意义上的仿制药。加上美国销售系统的复杂性，胰岛素作为百年老药价格不断攀升已经成为美国药价失控的一个标志性产品、今年国会成立一个调查组研究这个事情。老牌胰岛素厂家诺和诺德宣布不再继续胰岛素的微量创新，其它胰岛素厂家要继续占有这个市场同样需要迎接颠覆创新的挑战。

       胰岛素虽然是个救命良药、但也有自己的问题，主要是治疗窗口小、有低血糖风险。这要求糖尿病患者频繁检测血糖，成为一个大负担。低血糖、正常血糖、高血糖的窗口在2–5–20 mM之间，所以控制正常血糖要求胰岛素水平非常精准。如果能让胰岛素以非活性形式存在、只有与血液中葡萄糖结合才变成活性胰岛则可能大大改善治疗窗口，所以葡萄糖敏感胰岛素（GSI）从70年代就有人研究、但目前尚无显示临床价值的产品。正常人体胰岛素调节是通过胰岛beta-细胞对血糖的感应而释放单链前胰岛素，被切断后变成活性双链胰岛素。据有限的专利文献显示Protomer模拟的是这个切断过程，即胰岛素两个单链通过一个能感应血糖的化学链接偶联在一起、葡萄糖水平升高会与人造受体结合进而诱导双链的分离。

       但是具体用的是什么设计没有公开信息，精度有多好不得而知。这个感应系统不仅需要能与葡萄糖在5-20mM区间结合，而且要能在足够快的时间诱发链分离反应。感应葡萄糖有特别的挑战。首先葡萄糖是个极性很高的小分子、所以在水溶液中与其它化合物结合力较差，因为水是极性化合物最喜欢的环境。其次即使有某个人工受体（如葡萄糖抗体）能与其结合，但还需要在5mM左右的范围结合、太强太弱都不行。第三葡萄糖兄弟姐妹众多，所以选择性也是一个技术难题。另外结合后双链分离的速度也必须跟上，一口冰激凌下去两小时活性胰岛素才送到肯定要拿差评。

       没有对比就没有伤害，一个感应葡萄糖的分子开关就令整个制药界努力半个世纪都束手无策，而生命系统中比这复杂的工作无处不在、一个受精卵可以在规定时间、规定地点准时发育成一个胎儿。虽然理论上只要有足够的化学多样性和准确的评估机制筛选出这个功能可以做到，毕竟分子镊、纳米赛车都已经存在，但血糖的狭窄范围令这个工作非常具有挑战性。现代胰岛素和胰岛素泵已经可以大大降低低血糖事件、人造胰 腺的研发也在进行中，而GSI能彻底消除低血糖的可能性不大、这个收购也是被逼无奈。