【新闻事件】：今天美国生物技术企业Rivus宣布获得Longitude、Medicxi 、和Rx Capital的3500万美元A轮支持。Rivus的技术平台叫做可控代谢加速（controlled metabolic accelerators， CMAs），核心资产是一个代号HU6的化合物。 这个化合物已经进入二型糖尿病、NASH、 严重高TG、和心衰（HFpEF）的早期临床，据说一期临床数据超出投资者预期。
【药源解析】：在跑步机上跑过步的朋友都应该知道消耗人体能量有多么困难，跑半小时还不够一个包子的热量。通过化学手段消耗人体产生的过剩能量一直是个制药界追求的目标，所谓的锻炼药片。早在上世纪30年代人们就发现二硝基苯酚（DNP）能把线粒体氧化产生的能量变成热能而加速能量消耗，但遗憾的是这个药物治疗窗口很小。剂量控制不好人体温度会升到致死的高度，医生需要用冰块等物理手段控制体温。这个危险的减肥药很快从市场上撤市，但现在互联网上还能买到这个化合物、有些健美爱好者用这个药物增加肌肉。
线粒体氧化糖、脂肪等能量物质会以质子梯度的形式储存为化学势能，但这个能量形式可携带性很差、其它生物过程需要能量不能都到线粒体去充电。质子梯度可以启动ATP合成，ATP类似便于携带的电池、可以支持细胞内外各个角落的能量需要。质子梯度依靠线粒体膜这个大坝，DNP的工作机理是把质子运载到线粒体外、与负电荷中和变成热量，相当于短路线粒体膜。和电路短路一样，DNP也可能剧烈释放能量、所以安全性极差。质子在线粒体膜内外运载也有更受调控的机制，如去偶联蛋白(UCP1)也曾是减肥的靶点。促进能量代谢最有名的靶点应该是一个叫做AMPK的激酶，但需要化学激活、而不是通常的激酶抑制。所以技术难度很大，一直是个不可成药靶点。
这个HU6看上去是个DNP的前药，据说可以拉平PK曲线。一是可能这个前药溶解度有限、所以血药浓度不会太高，另外这个前药水解成DNP也比DNP本身吸收进入系统更平稳。促进能量代谢最直接的后果应该是减肥，但减肥对药物安全性要求极高、而且市场上也已经有了GLP1激动剂这类高度有效药物。糖尿病药物更是很多，但降低血糖疗效比较容易观察、估计是个概念验证适应症。心衰、尤其是HFpEF最近出现不少新药，竞争也会很激烈。TG是个相对新的市场，但Amarin的鱼油制剂和再生元的ANGPTL3抗体效果都很好。NASH是唯一没有上市药物的适应症，应该是HU6的主打方向。
代谢药物因为安全性要求高、已有一些标准疗法，所以现在已经不再是制药工业的关注重点，即使心脏病这样常见大众病也都是利用精准疗法原则靶向某个狭小基因变异特定人群。靶向野生基因因为打击面过大被认为窗口有限、这种短路线粒体膜的粗线条策略与现在的大环境更显得格格不入。但人体疾病高度复杂，变异基因药物的内在选择性在复杂的同源蛋白、正负反馈调控等因素影响下可能很快失去优势。而野生基因药物在特定场景下也是可以有足够治疗窗口的。不同策略只是从不同角度控制研发风险，最后决定药物价值的是三期临床考试结果。如最近网上大家热烈争论的me-better是否有价值问题，谁也不会和你争me-better产品是否有价值、答案都在名字里面。但me-better作为一个策略是否优于其它策略是可以讨论的。
合作咨询
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博华国际展览有限公司版权所有（保留一切权利）
沪ICP备05034851号-57
