【新闻事件】：7月16日FDA专家组分别以12：2和13：1的悬殊票数反对FibroGen与AZN合作开发的HIF-PH抑制剂roxadustat用于透析和非透析CKD贫血治疗，主要问题是这个药物的心血管副作用和对生活质量改善的可靠性。这个决定令本来就呼吸困难的FGEN进入吸氧模式，当日股票下滑45%。同样开发HIF-PH抑制剂的葛兰素当日则宣布类似产品daprodustat在五个不同CKD人群、共8000人参与的三期临床试验中全部达到主要终点，包括两个研究心血管副作用的试验。这令最近产品线不断受到质疑的GSK得到一丝喘息机会。

       【药源解析】：促红细胞生成素（EPO）主要在肾 脏合成，所以慢性肾病（CKD）的主要症状之一是贫血，其它常见慢性病如风湿性关节炎、艾滋病、肿瘤化疗也并发贫血。目前的疗法是所谓的红细胞生成刺激剂(ESA)如阿法依泊汀，虽然已是重磅药物一族但不仅需要注射、而且疗效也有争议。EPO失控不是贫血的唯一病因，有些患者天然对EPO耐受。HIF是个感应氧气的转录因子，HIF-PH则羟基化HIF的alpha片段诱导降解。所以抑制HIF-PH传递虚假缺氧信号、增加血红蛋白的合成。HIF-PH抑制剂不仅分子机制与ESA不同、所以应答人群可能不同，而且可以口服、所以理论上有附加价值。HIF可以因为VHL缺陷过度活跃而引起一类罕见肾癌，默沙东正在开发一类小分子HIF抑制剂治疗这类癌症。

       Roxadustat已经在中国、日本上市，本来以为美国上市没问题、但去年评审日期推迟。今年三月FDA突然要求增加外部专家组评议，更增加了不确定性、当天令FGEN暴跌30%。今年四月FGEN宣布他们提交给FDA上市申请材料的安全性数据发现错误。因为使用了回顾性分组方法分析安全性数据、所以该产品比老药阿法依伯汀心血管事件更少的结论不再成立，令 FGEN应声下跌30%。昨天的专家组投票令这个产品前途更加暗淡，当天FGEN再度被腰斩也反映投资者的烦躁心情。Daprodustat也已在日本上市。

       GSK过去10年磕磕绊绊，除了HIV没有大的成功。2014年退出肿瘤被认为是大昏招，虽然很快重返这个当今最有价值市场、并将罗氏原研发老大Barron挖来负责重建产品线，但高手比赛胜负只在毫厘之间，肿瘤业务清零一年相当于4x1接力第三棒缺席。最近几年GSK为弯道超车被迫连续大手笔收购相对落后或高风险资产，即使有Barron操盘胜率也不尽人意。大股东频繁施压要改朝换代，CEO立下2031年销售460亿美元的军令状。2014年GSK转卖肿瘤资产时AZN则面临辉瑞收购的压力，当时CEO也立下看上去几乎无法实现的军令状。后来因为EGFR、PD-L1、Enhertu等一系列专科药物的成功令AZN浴火重生，这个经历可能令AZN对Roxadustat这样低附加值但患者群巨大的慢性病产品没有太大胃口。

       GSK过去高调失败过好几个超大型临床试验，覆盖肿瘤、心血管、呼吸疾病。Daprodustat五个三期临床换来峰值销售不过5-10亿美元、回报似乎不如TIGIT这种豪赌，但这种平衡风险与回报的纪律性对可持续发展却是非常重要的。GSK的Tykerb曾做过最大的乳腺癌试验ALTTO，即使成功可能也不如Enhertu或Imfinzi值钱，但是后者的成功更难复制。如同体育比赛的trick plays，偶尔用会有出其不意的效果、不过作为一个模式却不可持续。但trick play的吸引力难以抵御，现在制药界似乎更愿意去复制80米远射的成功而鄙视“3 yard and a cloud of dust”的赢球策略。上帝保佑吧。