【新闻事件】：今天辉瑞宣布将以6.5亿首付、3.5亿股票认购，加上14亿潜在里程金收购蛋白降解先驱Arvinas开发的雌激素受体PROTAC药物ARV-471部分权益。二者将共同负责这个药物的临床开发、利润也5/5分成，Avinas将负责美国的报批和销售、辉瑞负责美国以外。此前二者已经有个8.3亿美元的技术合作、共同开发PROTAC的应用。双方将开始ARV-471与多个抗癌药物、包括辉瑞重磅药物Ibrance联合使用的临床试验。

       【药源解析】：Avinas是PROTAC技术先驱，由著名科学家Craig Crews创建。Crews曾发明蛋白组抑制剂Carfilzomib (Kyprolis®)，并创立了Proteolix开发这个药物。这个公司后被Onyx收购，最后以100亿美元落入安进手中。20年前Crews把一个当时非常前药的诱导蛋白降解技术实现了概念验证，利用为数不多的E3链接酶配体设计了PROTAC的早期雏形。与Carfilzomib抑制蛋白降解不同，PROTAC把功能过剩的蛋白选择性用泛素标记、然后被蛋白组降解。这与传统的蛋白抑制剂有本质的不同。

       要系统实现这个目标有几个现实问题。一是双靶点药物设计虽然历史悠久、但成功案例非常有限。成功的多是两个靶点本来就非常接近、分子大部分可以两个靶点共享，如EGFR/HER2双靶点抑制剂Tykerb。但是两个毫不相干靶点的双抑制剂成功率非常低。二是你需要E3链接酶配体，当时只有几个活性一般的配体、现在也没几个更好的。三是这些双功能分子普遍分子量较大、柔性很高。而20年前正是Lipinski掀起的所谓“基于性质的药物设计”大潮的顶峰，业界对于这样分子的成药性高度怀疑、反潮流开发严重违反RO5等成药规则需要一定勇气。四是PROTAC是一类全新小分子药物，需要全新的筛选、评价体系。Avinas、C4等先驱企业最主要贡献之一是搭建了评价PROTAC的分析体系，Warp Drive Bio的分子胶技术应该说更容易成药、但因为没有重视评价平台建设（也可能更难建设）最后以失败告终。

       但是PROTAC量效关系也与传统抑制剂完全不同，理论上一个PROTAC药物分子如果足够高效就能彻底降解目标蛋白。因为这是一个催化过程，PROTAC并不需要在靶点结合腔坐班完成抑制功能、打个卡就可以离开去降解下一个蛋白分子。虽然这在理论上大大缓解了成药性的压力，但是实际操作中还是需要高于蛋白浓度的药物暴露。现在能口服、过膜的PROTAC药物靠的是大规模筛选，这需要钓鱼的耐心、和鉴定的信念。ARV-471去年在14位ER阳性、平均接受5种疗法进展后的晚期患者产生1例确认PR、2例未确认PR和2例SD，平均降解62%的ER受体。而与Ibrane联用的氟维司群能降解~50%的ER，虽然不是白天黑夜的区别但Ibrance对辉瑞至关重要、好马必须配好鞍。

       随着ARV-471这样PROTAC在临床产生一定疗效并且没有太严重的平台相关副作用，蛋白降解迅速成为小分子药物的一个主要前沿。但是新药发现成败早期难以判断，mRNA、RNAi、基因疗法都经历过浴火重生的痛苦过程。组合化学、DEL、多功能抗体等技术虽然历史比PROTAC悠久但到现在还在成熟中，PROTAC能否可持续转化成临床收益还有待观察。如同足球比赛、热身时做的动作再花哨也不算数，最后15分钟被对手（aka SOC）抢逼围时的表现才是决定胜负的标准。