新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情自2019年底暴发以来，仍在全球范围内蔓延，截至目前，全球已累计报告逾1.9亿例COVID-19确诊病例，逾411万名患者死亡，给全人类造成了巨大灾难。

       针对COVID-19，除了加快**接种工作外，寻找更安全有效的治疗方案同样非常迫切。回顾百年流感（1918-2020）历史，真正让人类社会免于流感影响的手段是"流感**+口服特 效 药"的"防+治"组合，尤其是口服抗流感药物（奥司他韦等）的出现，让人们在感染流感病毒后，只需自行服药、简单防护即可保持正常的社会活动。

       对于新冠防治，"新冠**+口服抗新冠药"也是更优的选择，更方便、社会成本更低，目前，全球有多款小分子抗病毒候选药物处于临床研究阶段，近日，又有两款药物有新进展，为抗疫胜利带来了希望。

       老药新用--masitinib（马赛替尼）

       masitinib（马赛替尼）是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，能够竞争性抑制新冠病毒的主要蛋白酶3CLpro的活性，从而抑制新冠病毒的复制。

       小鼠体内试验表明，masitinib治疗只需6天就能将小鼠肺部和鼻子中的新冠病毒滴度降低为原来的1%以下，并且肺部炎症也有所减轻。此外，masitinib在体外实验中对新冠α、β、γ突变株同样有效。

       本次masitinib的研究使用了"老药新用"的策略--科学家们首先在1900种已在临床使用的药物里进行筛选，寻找能抑制普通冠状病毒感染的药物。

       108种药物从中脱颖而出，并被进一步用于检测其对新冠病毒的抑制能力。最终，研究人员们开始评估筛选出的20种药物是否会抑制3CLpro这一关键靶点，其中抑制能力最强的是一种叫做masitinib的分子。

       研究人员在动物模型中实际评估masitinib的抗新冠效果。他们使用了20只表达人类ACE2受体的小鼠，让它们通过鼻腔感染新冠病毒。之后，这些小鼠被分为两组，一组接受masitinib治疗（25 mg/kg，每天两次），另一组接受安慰剂作为对照。

       动物实验结果表明masitinib能降低病毒滴度，改善肺部病理（来源：参考1）

       在治疗的第六天，研究人员们开始分析治疗效果，并发现masitinib显著降低了小鼠肺部和鼻部的病毒滴度，且改善了肺部的病理情况。小鼠的生存率、体重减轻程度、以及临床评分等也均有改善。

       综合来看，研究人员们指出masitinib能在治疗的第六天将病毒载量减少99%以上。论文的最后，研究人员们总结指出masitinib展现了良好的病毒抑制效果，且能减少肺部炎症，增强肺部功能。应当评估这一疗法在新冠患者中的效果。而从作用机制上看，masitinib的最 佳治疗窗口是在感染的早期，因为它有望显著抑制病毒的复制，第一时间控制病情。口服给药的特性，也让它更容易得到应用。

       此外，masitinib除了能有效抑制新冠病毒及其突变株以外，还对多种冠状病毒和小RNA病毒有效，具有治疗其他病毒感染疾病的潜力，可作为一种广谱抗病毒 药物。

       广谱中和抗体--S2H97

       针对新冠病毒的中和抗体是治疗以及预防COVID-19的重要手段之一，然而随着多种新冠突变病毒的出现，有些中和抗体的中和效力显著下降。如何应对新冠病毒的不断演化，开发具有"广谱效应"，并且避免病毒逃逸的中和抗体或者新冠**是研究人员需要解决的重要问题。

       近日，研究人员发现了一款名为S2H97的广谱中和抗体，这一抗体对多种Sarbe冠状病毒亚属的病毒株保持中和活性。SARS病毒和MERS病毒这些在人类中造成疾病的冠状病毒均属于Sarbe冠状病毒亚属。

       在仓鼠中进行的攻毒实验中，预先给动物注射S2H97，与对照组动物相比，能够将病毒RNA拷贝数目降低超过1万倍。最后，研究人员检测了受到新冠病毒感染的患者或者新冠**接种者的血清中，是否包含与S2H97结合位点相同的抗体。他们发现，血清中与S2H97竞争结合同一位点的抗体非常少。研究人员在论文中指出，这可能是因为S2H97结合的表位不容易被接触到，引发免疫系统反应的能力不强。然而，鉴于S2H97表现出的广谱中和效应，以后基于刺突蛋白的RBD（受体结合域）设计的免疫抗原，可以将这一表位暴露出来，从而更有效地激发和S2H97相似的中和抗体。

       基于对抗体中和能力广度的检测可能发现更为保守的抗原表位，支持开发对免疫逃逸抵抗能力更强的抗体或**，应对未来可能出现的新冠状病毒。

       COVID-19疫情已成为全球性的大流行，给全球经济和人们生命健康造成极大的破坏。科研人员也在迅速开展各项研究。病毒学家进一步揭示了新冠病毒多种蛋白的结构及功能。新冠疫情发展至今，已有越来越多的专家认可**预防+药物治疗是新冠疫情防治最 佳的医学干预组合。然而相比**的陆续推出，市场尚未出现真正能够治疗新冠肺炎的"特 效 药"。尽管面临挑战，但黎明就在眼前。

       参考来源：

       1. Nir Drayman et al., (2021), Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2, Science, DOI: 10.1126/science.abg5827；

       2. Starr et al., (2021). SARS-CoV-2 RBD antibodies that maximize breadth and resistance to escape. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03807-6.