药源解析

       转化医学是把基础研究的成果转化为新治疗手段，主要是为一个新技术找到合适的应用场景。比如EGFR抑制剂用于EGFR变异肺癌、HER2抑制剂用于HER2扩增乳腺癌。虽然这两个靶点在很多肿瘤增生都有关键作用，但靶向它们药物真正产生临床价值的场景是很有限的、找到这些场景需要转化医学的支持。

       解决未满足医疗需求是新药界的老生常谈，但是未满足医疗需求是在不断变化的。新疗法的出现、我们对疾病理解的加深都会重新定义一类疾病的未满足医疗需求。因为新药研发产业链很长，所以真正的未满足医疗需求不一定能及时反馈到研发的前端，正所谓去年一滴相思泪、至今未流到腮边。即时了解未满足医疗需求对于新药立项是有很大帮助的。

       拿现在最主要的肿瘤新药研发举例，虽然晚期肿瘤的末线治疗永远会是一个未满足医疗需求，但这并不是全部。随着我们对肿瘤临床特征了解的加深和临床经验的积累，介于早期局部肿瘤和多点转移晚期肿瘤之间的一类所谓寡转移肿瘤正在成为临床医生认同的一个新亚型或新疾病状态。这类疾病的治疗与早期晚期肿瘤都有差别，而现在的标准疗法有较大提升空间。因为寡转移肿瘤病理与早晚期都不同，所以需要独立的理性药物设计。

       寡转移是90年代芝加哥大学的两位医生最早提出，指的是只有少数转移病灶的肿瘤。寡转移可能是因为肿瘤恶性程度较低、只有能力转移到少数组织，这类肿瘤一般比较容易治疗。也可能这只是恶性肿瘤扩张的一个阶段，只是还有些城池没有被攻破。遗憾的是现在尚无可靠的生物学标记来区分这两种情况，所以也增加了对症下药设计相应治疗药物的难度。

       寡转移可以是诊断时就已经发生，叫原发寡转移。这类肿瘤经药物治疗后可能又在少数其它位置复发（也叫寡复发），如果原发、复发都转移点不多说明这可能相对良性的肿瘤。寡转移也可能是晚期肿瘤经系统治疗后有几处病灶无应答（也叫寡耐受），这可能是有些病灶对疗法本来就耐受、也可能药物到不了这些病灶的TME。另外系统治疗即使出现完全应答但停药后也可能会有少数病灶复发（另一类寡复发），或者系统药物治疗中就发生、叫寡进展。所以寡转移肿瘤的产生是有多种背景的，因此可能也需要不同的治疗策略。

       一般认为局部疗法如手术或放疗在转移肿瘤的治疗中只是为了缓解症状、对生存影响很小，但越来越多的临床试验结果、包括RCT结果显示对于寡转移患者来说这个观念需要改变。系统疗法与局部疗法联用、甚至局部疗法自己都可以显著改善这类转移患者的生存期。据统计2020年治愈转移肿瘤最多的疗法是手术、而不是系统药物，当然这些转移肿瘤多是寡转移患者。除了疗效、晚期疗法的**可能较大也是局部疗法在这个相对早期人群胜出的原因。另有一个放疗系列SABR-COMET局部疗法试验已经在不同人群显示生存优势，最新的一个叫做SABR-COMET10、即最多允许患者有10处转移。

       所以这是一个可成药的未满足医疗需求，因为成熟技术如手术或放疗已经完成了概念验证。无论是原发还是系统疗法后继发寡转移都可能有独特的生物学特征，放疗、手术虽然有效但显然是可以继续优化的，比如可以诱发免疫反应的局部疗法如溶瘤病毒。这是一个临床研究发现一个新亚型而需要逆向转化为科研项目的例子，其它疾病领域类似的案例也同样存在、比如腹部肥胖作为一类高风险肥胖亚型。建立这种逆向转化研发框架可能加速解决未满足医疗需求的步伐。