记者 |原祎鸣

编辑 |谢欣

       8月6日，国内知名医药上市公司天士力（600535.SH）在美国临床试验注册登记网站上登记了一项T89预防及治疗急性高原反应的III期临床研究。T89为天士力核心品种复方丹参滴丸在美国进行临床研究申报的代码。

      这意味着，在努力了20多年“出海”至今无果后，天士力和复方丹参滴丸又在寻找新的打入美国市场的路径。

      复方丹参滴丸“出海”往事

      公开资料显示，复方丹参滴丸是天士力独 家开发研制的一种主要用于预防和治疗心血管疾病的复方中药，也是天士力的主打产品。天士力2020年财报显示，复方丹参滴丸销售量在1.08亿盒左右，以26元的中标价推算，复方丹参滴丸2020年销售额为28亿。《IQVIA中国医院药品统计报告(>=100床位)》显示，2020年四季度中成药用于缺血性心脏病市场口服用药排名中，复方丹参滴丸排 名 第 一，市场份额为14.6%。

      而早在1998年，天士力就开始计划将复方丹参滴丸在美国上市。1998年，复方丹参滴丸以药品身份正式通过美国美国食品药品监督管理局（FDA）的第一次临床研究(IND)申请，并于2006年再次获得FDA的IND批准，确定了预防和治疗慢性稳定性心绞痛的临床适应症，并已完成试验代码为T89-07-CAESA的Ⅲ期临床研究。

       在当时，复方丹参滴丸也一度被认为是最有希望在美国获批上市的中成药，但没想到的是，这一“出海”就出了二十多年，至今石沉大海，杳无音信。

       根据此前公告和公开报道，在拿到了IND批准后，天士力向FDA递交了复方丹参滴丸治疗慢性稳定性心绞痛的新药申请的相关审批资料。但是，虽然复方丹参滴丸在II期研究达到主要终点，但是在III期研究中未达到与II期研究设定相同的主要终点，2017年8月，天士力发布公告称，根据FDA意见，天士力需最后增补一个6周统计显著的验证性临床实验，作为新药批准的依据。

       2018年12月，天士力再度发布公告称，其将按照FDA要求，在美国地区启动一项多中心、双盲、随机对照的临床试验，再次验证T89治疗慢性稳定性心绞痛的有效性和安全性，以满足FDA对T89治疗该适应症的新药申报的要求。

       虽然漫长的“出海”之路还没走到终点，但在这20多年间，关于复方丹参滴丸的质疑声却从未间断。

       2016年12月，有着全欧中医药学会联合会副主席，全欧中药商会副会长，世界中医药协会常务理事等头衔的祝国光发表《天士力公司在美国临床试验上的骗局》等博文，称天士力在向美国FDA申报并开展临床研究的药物并非其宣传的复方丹参滴丸。祝国光认为，天士力此举是利用信息不对称等，通过不断虚假宣传做大销售，并在股市上大肆圈钱。

       天士力随后发布澄清公告称，祝国光曾在科学网的个人博客上多次发表不实言论，恶意攻击天士力和复方丹参滴丸产品，经出具法律文件，科学网及时删除了不实文章。但随后，祝国光又公开发布《给科学网编辑部的信》一文，其中提到自己愿意承担博文表达内容真实性和准确性上的法律责任，而科学网称已将其相关博文恢复。

       2017年9月，已逝世的中药药理学专家、中国工程院院士李连达再次连发三篇分别题为《复方丹参滴丸临床试验未能通过审评批准注册》、《丹参滴丸三期临床惨遭失败，损失惨重，教训惨痛！》以及《复方丹参滴丸重做Ⅲ期临床的意义与结果预测的分析》的文章，否定复方丹参滴丸药效，并称天士力是“在利用谎言愚弄群众”。

       李连达在2009年时就曾发文质疑复方丹参滴丸安全性问题，此事在当时还一度导致原食药监总局介入，并为此专门召开发布会。

       天士力对此都一一否认。

       新瓶装旧酒

       往事已然如烟，李连达院士也早已离我们而去，但复方丹参滴丸“出海”的故事还在继续。

       实际上，这并非天士力第一次在美国开展复方丹参滴丸治疗急性高原病的研究了。2017年，天士力也在美国临床试验注册登记网站上登记了复方丹参滴丸治疗急性高原病的研究，研究阶段为1期和2期。

       天士力后续公告显示，该2期临床试验已于2020年完成，但没有披露研究结果，而根据此次天士力启动复方丹参滴丸在美国治疗急性高原病的3期临床试验研究来看，此前的2期临床试验结果应该还不错。

       天士力在公告中分析复方丹参滴丸治疗急性高原反应的市场前景时表示，随着登山运动、高原旅游业及经济建设的迅速发展，急性高原反应的用药群体不断增大。针对急性高原反应的不良症状，若未采取预防或治疗措施，可引起高原肺水肿(HAPE)和高原脑水肿(HACE)。根据公开文献显示，在海拔1850米到2750米时，急性高原反应的发生率为25%，在3000米时的发生率为42%。

       而截至今年6月30日，关于T89预防及治疗急性高原病国际临床研究项目的累计研发投入为3905.39万元人民币。

       不过，FDA至今批准的针对急性高原反应的药物只有乙酰唑胺一个产品，国内外尚未有适应症明确是急性高原反应的天然药物上市。而在国内，天士力2018年12月曾发布公告称，复方丹参滴丸获得中央军委后勤保障部卫生局颁发的军队特需药品批件，可用以预防和缓解急性高原反应适应症。

       不得不提的是，中药出海，始终面临着法律制度、中药原料批次间不稳定等多种因素的限制。

       《证券时报》曾援引业内人士的说法称，一些国外医药法律尚未承认中医药的地位，目前中药汤剂还无法在医院内使用，国内捐赠的中药多用于华人社区和医护人员的预防性用药。

       中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼曾在2019年的中医药国际化发展论坛上指出，如何评价质量可控是植物药创新的首要重点。中药制药的原料是中药材，具有不稳定性，不稳定的药材生产出批次相对一致的药物，“这是不容易的一件事”。

       欧洲药典委中药委员会前主席、德国药典委员会生药部门主席Gerhard Franz也曾在同年的中药与植物药国际论坛上表示，质量参差不齐是中药进口到欧洲的主要问题，此外，活性成分药理学不够，对于中药没有专门的法规，具有法律约束性的质量标准不多，都是对中药材注册不利的因素。

       而对于复方丹参滴丸治疗急性高原反应来说，其3期临床试验刚刚开始，预计结束日期要到2024年4月，复方丹参滴丸的出海之路，还有一些年头要走。

       但天士力可能急需找到“出海”之外新的业绩增长点。其年报显示，公司2019年实现营业收入189.98亿元，同比增长5.61%;归属于上市公司股东的净利润10.1亿元,同比下降35.19%；2020实现营业收入135.76亿元，同比下降28.54%；归属于上市公司股东的净利润11.26亿元，同比增长12.43%。

       界面新闻记者8月13日就复方丹参滴丸治疗急性高原反应适应症的3期临床试验，以及此前的治疗慢性稳定性心绞痛的临床试验进展向天士力进行询问，但公司表示除公告信息外无法回应任何内容。