新闻回顾

       8月6日，嘉和生物的CDK4/6抑制剂GB491（lerociclib）获NMPA批准，启动III期临床试验：联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的激素受体阳性（HR+），人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

       GB491是由G1 Therapeutics公司发现和开发的一款选择性、差异化口服CDK 4/6抑制剂，嘉和生物于2020年6月获得GB491在亚太地区（日本除外）的开发和商业化独家许可。

       CDK（周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。其中，CDK 4/6目前被认为是驱动细胞分裂的关键调节因子。研究发现，CDK 4/6在许多癌细胞中呈现过表达的现象，导致癌细胞分裂周期失控，无限增殖。因此，CDK 4/6抑制剂有望阻断CDK 4/6激酶的活性，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，进而抑制癌细胞的生长。

CDK4/6促进细胞周期进程的传导通路（（来源：doi:10.1038/nrclinonc.2016.26））

       在乳腺癌中，HR+/HER2-是乳腺癌最常见的亚型，占比为60%左右。CDK4/6抑制剂的发现及成功的临床应用改变了乳腺癌领域，特别是HR+/HER2-亚型乳腺癌的治疗现状。在《CSCO 乳腺癌诊疗指南（2020 版）》和最新版 NCCN 乳腺癌指南中，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗证据级别均从 Ⅱ 级提升为 Ⅰ 级，全面成为 HR+/HER2- 进展期乳腺癌的首选推荐。

CDK4/6抑制剂获批情况

       目前，FDA已批准4款CDK4/6抑制剂上市，包括辉瑞的哌柏西利、诺华的瑞波西利、礼来的阿贝西利和G1 Therapeutics的Trilaciclib。其中前三款药物获批较早，适应症均为HR+/HER2-乳腺癌，而Trilaciclib则是今年2月才被FDA批准，用于预防扩散期小细胞肺癌成人患者因铂类/依托泊苷方案或拓扑替康方案化疗导致的骨髓抑制。目前，哌柏西利和阿贝西利已在国内获批上市。

       ►哌柏西利

       哌柏西利由辉瑞研发，2015年2月获FDA批准上市，是全球首 个用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂，与芳香化酶联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。其中，氟维司群和哌柏西利联合与氟维司群单用治疗乳腺癌相比，患者总生存期（OS）提高近7个月，无进展生存期（PFS）延长5.4个月。

       哌柏西利于2018年获NMPA批准在国内上市，作为首 个在国内获批的CDK4/6抑制剂，哌柏西利曾以高昂的价格几乎垄断中国市场。自2015年上市以来，哌柏西利销售额一路突飞猛进，已渐渐成为辉瑞的当家花旦。2020年，哌柏西利全球销售额为53.92亿美元，占据整个市场的77%。不过，随着该药2023年专利到期及竞争对手的加压，市场份额将逐渐被挤占。目前，辉瑞正在积极拓展哌柏西利新的适应症，以期尽可能延长药品的生命周期。

       ►瑞波西利

       瑞波西利由诺华研发，2017年3月获FDA批准上市，与芳香化酶抑制剂联合使用治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

       瑞波西利的获批是基于一项关键 III 期临床试验MONALEESA-2的中期分析结果。数据显示，与单独使用芳香酶抑制剂来曲唑相比，瑞波西利联合来曲唑使患者进展或死亡风险降低了44%，且瑞波西利联合来曲唑组合的中位无进展生存期（mPFS）为25.3个月，而单独使用来曲唑组为16个月。瑞波西利2020年销售额为6.87亿美元。

       2019年11月18日，诺华在中国提交了瑞波西利的上市申请。目前正在中国开展III期临床试验。

       ►阿贝西利

       阿贝西利由礼来研发，2017年9月获FDA批准上市。2020年12月，阿贝西利获NMPA批准，适应症为与芳香化酶抑制剂联用治疗HR+/HER2-女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗晚期或转移性HR+/HER2-女性乳腺癌患者。

       阿贝西利片在国内获批基于关键III期临床研究MONARCH plus的结果。数据显示，阿贝西利加氟维司群联合治疗，可延长患者mPFS至11.47个月（氟维司群单用为5.59个月），且有显著临床意义。此外，在包括中国晚期乳腺癌患者在内的人群中耐受性良好。

       自上市以来，阿贝西利保持着快速增长的态势，2020年实现了9.13亿美元的收入。随着2020年底中国市场的打开，阿贝西利有望蚕食哌柏西利在中国的市场份额，进一步快速放量。

哌柏西利首仿国内已获批， CDK4/6抑制剂混战开启

       哌柏西利中国化合物专利将于2023年1月10日到期，齐鲁制药率先布局，2020年12月，齐鲁制药哌柏西利胶囊获NMPA批准上市，为该品种的首仿，其适应症为一线联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后女性、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。此外，豪森药业、先声药业、海正药业、正大天晴、科伦药业等十余家企业亦布局了哌柏西利仿制药。其中豪森和先声，其哌柏西利仿制药上市申请已被CDE受理。

       在国内CDK4/6抑制剂原研领域，恒瑞医药、嘉和生物居于前列。恒瑞医药的SHR6390是一款口服、高效、选择性的小分子CDK 4/6抑制剂，5月10日，CDE官网公示，SHR6390片的上市申请被纳入拟优先审评公示，拟联合氟维司群用于HR+/HER2-的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。SHR6390片的此项适应症也曾于3月份被CDE纳入突破性疗法认定。有望成为第3款国内上市的CDK 4/6抑制剂。

来源：CDE

       随着阿贝西利的国内上市，以及仿制药的冲击，哌柏西利感受到了压力。2021年1月，辉瑞宣布将哌柏西利降价，规格125mg，从29800元降至13667元；规格100mg，从25120元降至11521元；规格75mg，从20155元降至9244元，降价幅度达到54%，这是其在国内第一次降价，这应该是对未进入国家医保目录的一次应对，同时取消了援助赠药项目。

       2020年，全球CDK4/6抑制剂市场规模达69.92亿美元。据Nature Reviews Drug Discovery预测，在2019-2029年，乳腺癌市场预计每年增长9%，将达到477亿美元。其中，CDK4/6抑制剂的持续和扩大使用是乳腺癌治疗市场规模持续扩大的主要动力之一，到2029年，CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元，占乳腺癌药物销售市场份额的42%。

乳腺癌关键疗法主要市场销售额预估（2019-2029年）

（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

       乳腺癌是威胁中国女性健康的第一大恶性肿瘤。根据国际癌症研究机构(International Agency Research on Cancer)统计数据显示，2020年中国新发乳腺癌病例约41.6万，死亡病例约11.7万，约占全球乳腺癌死亡病例17.1%。在晚期乳腺癌的各种亚型中，HR+/HER2-最为常见，约占60%左右。

       CDK4/6抑制剂大大改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗现状，对于这类患者而言，是极其重要的药物。可以预见的是，在国内me too创新药和仿制药的双重围剿中，未来CDK4/6抑制剂必将迎来一场价格激战，如何加速拓宽市场，提速进入医保，是药企们需要努力做的功课。

       参考：

       1. Sung H,Ferlay J,Siegel RL,Laversanne M,Soerjomataram I,Jemal A,Bray F.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021 Feb 4.doi:10.3322/caac.21660.

       2. CDK4/6 抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体 2 阴性晚期乳腺癌的临床应用共识 [J]. 中华肿瘤杂志,2021,43(04):405-413.

       3. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm.