胆管癌是一种高度恶性的、来源于胆管上皮细胞的肝内第二大常见肿瘤，占所有原发性肝 脏恶性肿瘤的10%-20%。近年来，胆管癌发病率和死亡率在全世界范围内不断攀升。然而目前，针对胆管癌的临床治疗方式选择非常有限，以早期患者进行手术、中晚期患者进行化疗为主，但由于胆管癌缺乏特异性分子靶点且易产生耐药，因此手术切除是目前唯一有可能治愈胆管癌的方法。

       随着精准医学的发展，靶向药物和免疫药物逐渐走进大众的视野。大量研究发现，FGFR作为一类典型的受体酪氨酸激酶（RTKs），可在细胞膜上表达，被细胞外信号刺激和激活，因此，FGFR在肿瘤的发生和发展中的作用逐渐引起了科学家的重视。

       FGFR突变与肿瘤

       FGFR全名是成纤维生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），人类基因组有4种FGFR受体亚型（FGFR-1, 2, 3和4），12种配体。

       当FGFR与配体结合时，会诱导FGFR形成二聚体，并催化自身发生磷酸化，进而激活四个关键的下游信号通路：RAS-RAF-MAPK，PI3K-AKT，信号转导子和转录激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）。由FGFR介导的信号传导通路是正常细胞生长分化所必需的，它们参与新血管生成、细胞增殖和迁移、调节器官发育、伤口愈合等生理过程。然而，当FGFR发生突变或者过表达时，会引起FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。

       FGFR介导的四个关键信号通路（图源：参考1）

       难治性胆管癌将迎新药--Ponatinib

       Ponatinib（普纳替尼/帕纳替尼）是由日本武田制药公司研发生产的一款新型的口服活性多靶点TKI，既往已获批慢性粒细胞白血病适应症。靶点包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3。目前已在BCR-ABL阳性的白血病中得到疗效验证。基于其存在FGFR靶点，研究人员对其治疗FGFR改变的胆管癌患者的疗效和安全性进行了初步研究。

       这是一项多中心、单机构的试点研究，旨在评估ponatinib在伴有FGFR改变的晚期难治性胆道肿瘤患者的疗效。

       研究共纳入12例晚期难治性胆道肿瘤患者。结果显示，12例患者中有1例观察到部分反应（PR），中位PFS为2.4个月，中位OS为15.7个月。所有观察到的**都是可控和可逆的。不良反应较轻，以淋巴细胞减少(75%)、皮疹(63%)和疲劳(50%)最为常见。未观察到对整体生活质量的显著损害。可以看出，Ponatinib作为FGFR改变的胆道肿瘤的单一药物是可耐受的，但临床活性有限。

       针对ponatinib将进行进一步更大规模的临床研究，以更好地优化患者选择，重点是联合其他分子靶向药物，传统的细胞**化疗，以及更好地了解治疗耐药机制的研究。

       FGFR是目前"不限癌种"疗法聚焦的热门靶点之一，目前已经有三款针对该靶点的药物获批，即强生的Balversa（erdafitinib）、Incyte公司Pemazyre（pemigatinib）和BridgeBio/Helsinn的Truseltiq（infigratinib）。

       1.erdafitinib是Astex公司研发的一款口服FGFR激酶抑制剂，2008年强生与Astex公司就该药达成独家全球授权和合作协议，2019年4月被FDA批准用于携带特定FGFR基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，具体为：携带易感FGFR3或FGFR2基因突变、并且接受至少一种含铂化疗期间或之后（包括新辅助或辅助含铂化疗12个月内）病情进展的局部晚期或转移性UC成人患者。据悉，Balversa的定价为10,080美元-22,680美元/疗程，为期28天。Nature Review Drug Discovery预计到2024年该药的销售额约为12亿美元。

       2.pemigatinib是Incyte公司发现和研发的一款针对FGFR 亚型1、2、3的强效选择性口服抑制剂，2020年4月被FDA批准用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者，2018年12月，信达生物与Incyte公司达成战略合作和独家授权许可协议，获得包括pemigatinib在内的3款药物单药或联合治疗在中国大陆及中国香港、中国澳门和中国​台湾的临床开发与商业化授权。

       pemigatinib二线治疗晚期胆管癌患者的FIGHT202研究数据显示，该研究共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：A是FGFR2融合/重排（n=107），B是其他FGFR突变（n=20），C是非FGFR突变（n=18），1名患者未定。所有患者均接受pemigatinib治疗（13.5mg qd 用2周歇1周）。

       结果显示，A组ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8%，DCR为82%。B组和C组的ORR为0%。相比其他两个队列，队列A的患者对药物有效响应的比例大很多，有效时间也长得多。

       A组的DOR中位数为7.5个月， PFS和OS中位数分别为6.9和21.1个月。相比其他两个队列，生存期得到大幅度延长，意味着患者用pemigatinib治疗效果非常不错。

       据悉，pemigatinib的上市价格为每疗程1.7万美元。平均治疗时间约为6个月，8或9个疗程，每位患者的成本约为13.6万至15.3万美元，2020年其销售额为2590万美元。

       3. infigratinib是一种创新型、口服、FGFR-1、2、3选择性强效抑制剂，2021年5月被FDA批准用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。该药是BridgeBio于2018年初从诺华Novartis引进，BridgeBio和Helsinn共同负责该药在美国市场的商业化。

       infigratinib的批准基于一项 II 期临床研究，其中 108 例接受过至少一种先前治疗的晚期胆管癌患者每天接受 125 mg infigratinib。确认的客观缓解率 (ORR) 为 23%（95% CI 16-32%）。该研究还显示中位反应持续时间（DOR）为5.0个月（95％CI 3.7-9.3个月）。常见的不良反应和检测异常（> 30％）包括肌酐增加、磷酸盐增加、，磷酸盐减少、指甲**、口腔炎、碱性磷酸酶增加、血红蛋白减少和味觉障碍等。Infigratinib的价格为每月2.15万美元。

       作为一个热门赛道，国内也有多家药企布局FGFR抑制剂的药物研发。如首药控股自主研发的具有完全知识产权和全新化合物结构的新一代选择性FGFR4小分子抑制剂--SY-4798；思路迪医药与海和生物合作研发的FGFR 1/2/3小分子抑制剂--3D185；诺诚建华自主研发的第二代泛FGFR抑制剂--gunagratinib等。

       FGFR抑制剂的发展为FGFRs驱动的肿瘤患者带来了靶向治疗的希望。此外，值得一提的是，FGFR抑制剂类型已从小分子扩大至大分子，适应症也从胆管癌、尿路上皮癌扩大至肝纤维化、软骨发育不全等。

       参考来源：

       1. Turner N, Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010 Feb;10(2):116-29. doi: 10.1038/nrc2780；

       2. http://innoventbio.com/#/news/192；

       3. Basilea provides updates on efficacy data with derazantinib in bile duct cancer and on ongoing clinical programs in urothelial and gastric cancer；

       4. https://www.fda.gov/news-events/fda-newsroom；

       5. Eswarakumar V P, Lax I, Schlessinger J. Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors[J]. Cytokine & growth factor reviews, 2005, 16(2): 139-149.